第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院麻醉科（西安710032） 張澤信 綜述 侯立朝 審校

腫瘤與炎癥關(guān)系 腫瘤與炎性關(guān)系密切，癌癥的發(fā)生大約20%與慢性炎癥有關(guān)［1］。感染引起的炎癥反應(yīng)作為宿主正常保護(hù)的一部分，主要目的是清除病原體，但是它也同時(shí)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。致瘤性的病原體能夠損壞宿主免疫使得低度而慢性的炎癥持續(xù)存在。持續(xù)存在的慢性炎癥能導(dǎo)致機(jī)體處于免疫失調(diào)及自身免疫性狀態(tài)，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。然而，腫瘤發(fā)生后也可引起炎癥的產(chǎn)生。研究表明，有些腫瘤可以通過分泌一些急性分子來促進(jìn)炎癥的發(fā)生，這些腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)能被加入到腫瘤治療行列。Michael Karin等做了大量癌癥與炎癥關(guān)系的研究，他們發(fā)現(xiàn)兩者之間關(guān)系非常密切。在吸煙對(duì)肺腫瘤發(fā)生的研究中，他們發(fā)現(xiàn)，吸煙引起的肺部炎癥導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加是引起肺腫瘤發(fā)生的原因，在髓樣細(xì)胞內(nèi)IκB激酶β（IKKβ）的降低以及c-Jun N末端蛋白激酶1（c-Jun n-Terminal protein kinase 1，JNK1）的滅活都可降低腫瘤的發(fā)生［2］。同樣，在飲食性和遺傳性的肥胖引起肝癌的研究中，他們發(fā)現(xiàn)肥胖引起的肝癌是依賴于促腫瘤發(fā)生因子白介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子（TNF）的大量產(chǎn)生，而這兩種因子可以導(dǎo)致肝炎發(fā)生及促癌轉(zhuǎn)錄因子STAT 3的激活，由肥胖引起的慢性炎癥反應(yīng)以及IL-6及TNF的大量產(chǎn)生可能也增加其他癌癥的發(fā)生危險(xiǎn)［3］。多次研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中存在的免疫細(xì)胞是腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAMs）和T細(xì)胞，這種腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞能促進(jìn)腫瘤的增長(zhǎng)，而且很可能是腫瘤血管生成、腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移所必需的［4］。而且，TAMs是細(xì)胞因子的重要來源［5］，因此，TAMs在腫瘤及炎癥中發(fā)揮著重要作用。目前，對(duì)細(xì)胞因子信號(hào)進(jìn)行藥理學(xué)干預(yù)可以降低腫瘤的發(fā)生及增長(zhǎng)［6］。因此，尋找腫瘤與炎癥相關(guān)的分子進(jìn)行干預(yù)很可能作為腫瘤預(yù)防和治療的基本方法。

PDCD4 程序性細(xì)胞死亡因子4（Programmed cell death 4，PDCD4）是近年新發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤抑制因子，現(xiàn)已證實(shí)他可以在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平調(diào)控多種基因的表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，其在致瘤性轉(zhuǎn)化小鼠表皮細(xì)胞模型JB6（P-）中能抑制由致癌物質(zhì)誘發(fā)的致瘤性。PDCD4mRNA幾乎在小鼠所有組織中均有表達(dá)，其中在胸腺組織中表達(dá)最強(qiáng)。PDCD4可與真核細(xì)胞翻譯起始復(fù)合物中的真核細(xì)胞翻譯起始因子4a（Eukaryotic translation initiation factor 4a，eIF4A）等直接作用，通過封閉eIF4A的解旋酶活性以及eIF4A與真核細(xì)胞翻譯 起 始 因 子 4g（Eukaryotic translation initiation factor 4g ，eIF4G）的結(jié)合而抑制與細(xì)胞增殖有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的合成［7］。Cmarik等通過使用抗人PDCD4抗體做Western blot分析發(fā)現(xiàn)，小鼠JB6細(xì)胞中PDCD4蛋白的分子條帶有54KD和64KD兩條。Jansen等對(duì)多種人細(xì)胞系中的PDCD4進(jìn)行研究后最終確定PDCD4的蛋白條帶在54KD［8］。PDCD4蛋白在正常生長(zhǎng)情況下大多數(shù)是核內(nèi)蛋白，但是當(dāng)正常組織細(xì)胞周圍環(huán)境發(fā)生改變時(shí)，細(xì)胞核中的PDCD4蛋白會(huì)通過核輸出信號(hào)（Nuclearexpotr-signal，NES）轉(zhuǎn)移到細(xì)胞漿中［9］。而PDCD4的核易位與其發(fā)生磷酸化有關(guān)。Palamarchuk等研究證實(shí)，絲／蘇氨酸蛋白激酶／蛋白激酶B（Serine／threonine kinase／protein kinase B，Akt／PKB）能磷酸化PDCD4蛋白并且調(diào)控PDCD4蛋白在細(xì)胞中的定位；Akt／PKB能夠在體內(nèi)外特異性地使PDCD4的Ser67和Ser457磷酸化；進(jìn)而證實(shí)，Akt／PKB引起的PDCD4磷酸化最終導(dǎo)致了PDCD4核易位［10］。

PDCD4與腫瘤的關(guān)系 Jansen等對(duì)NCI體外藥物篩選體系包含的60種各類腫瘤細(xì)胞系中的PDCD4蛋白表達(dá)情況做了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PDCD4蛋白表達(dá)普遍減少的細(xì)胞系有肺、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、腎癌等，而7／8的黑色素瘤細(xì)胞系中的PDCD4蛋白水平高于平均水平［11］。Bitomsky等研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)PDCD4會(huì)引起p21（Waf1／Cip1）和其他受p53調(diào)控的基因表達(dá)增加，PDCD4的這一功能與p53的參與有關(guān)--PDCD4能抑制p53的活性卻不改變p53的表達(dá)量，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PDCD4抑制p53的活性是通過抑制其乙?；鴮?shí)現(xiàn)的［12］。MicroRNAs是非編碼的、內(nèi)生的、長(zhǎng)度約20～24個(gè)核苷酸的單鏈小RNA。通過與靶mRNA 3’-UTR區(qū)完全或部分互補(bǔ)結(jié)合，導(dǎo)致靶mRNA降解或轉(zhuǎn)錄后翻譯抑制，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)。目前已經(jīng)證實(shí)，miR-21作為唯一一種miRNA共同高表達(dá)于多種實(shí)體瘤中。而PDCD4就是miR-21靶分子的其中之一。Lu等的研究表明，PDCD4 3’UTR區(qū)的miRNA調(diào)節(jié)元件（MRE）是miR-21的潛在作用靶點(diǎn)，miR-21通過轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)PDCD4的表達(dá)，且過表達(dá)的miR-21通過降低PDCD4的蛋白表達(dá)水平而促使MCF7及JB6細(xì)胞在軟瓊脂上發(fā)生集落轉(zhuǎn)化，在HEK293T細(xì)胞、MCF7及JB6細(xì)胞系，PDCD4的翻譯受到miR-21的負(fù)性調(diào)節(jié)［13］。已有報(bào)道表明，除九種miR-21高表達(dá)的實(shí)體瘤外［14，15］，PDCD4的表達(dá)至少在六種人腫瘤類型或癌細(xì)胞系中下降（肺、腦、腎、乳腺、結(jié)腸、胰腺）［16，17］。以上結(jié)果表明腫瘤抑制因子PDCD4參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。

PDCD4與炎癥的關(guān)系 關(guān)于PDCD4的研究主要集中在腫瘤。而近來有研究發(fā)現(xiàn)，PDCD4在某些炎癥性疾病中也發(fā)揮著重要的作用。Sheedy等在PDCD4基因敲除小鼠上給予脂多糖刺激的研究表明：①對(duì)脂多糖（LPS）引起的致死性反應(yīng)，PDCD4是一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子。②LPS可以介導(dǎo)miR-21的表達(dá)，這一過程需要髓樣分化因子（Myeloid differentiation factor 88，MyD88）和核因子-kappa B（Nuclear factor-kappaB，NF-κB）的參與，這一現(xiàn)象正與缺乏MyD88的骨髓源性的巨噬細(xì)胞和缺乏p65的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞不能對(duì)LPS產(chǎn)生反應(yīng)而介導(dǎo)miR-21的產(chǎn)生一致。③LPS作用下，PDCD4蛋白表達(dá)缺失，這一過程涉及到了miR-21調(diào)節(jié)的PDCD4翻譯抑制以及經(jīng)Akt-mTOR信號(hào)調(diào)節(jié)的蛋白酶依賴性蛋白降解。④PDCD4的缺乏可導(dǎo)致LPS處理的HEK293細(xì)胞NF-kB依賴的轉(zhuǎn)錄抑制以及在基因敲除小鼠及PDCD4缺乏的骨髓來源的單核細(xì)胞（Bone Marrow-Derived Monocytes，BMDMs）上NF-KB調(diào)節(jié)的IL-6的表達(dá)下降。⑤PDCD4缺乏小鼠及從這種小鼠身上分離的BMDMs都有IL-10蛋白表達(dá)的上調(diào)，而IL-10mRNA水平下調(diào)，這一現(xiàn)象與IL-10作為PDCD4的翻譯靶位是一致的［18］。以上結(jié)果表明，PDCD4基因敲除小鼠具有抗LPS介導(dǎo)的內(nèi)毒素休克作用，其機(jī)制為PDCD4基因敲除后，減弱或解除對(duì)抗炎因子IL-10抑制的同時(shí)增強(qiáng)了對(duì)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化的抑制，導(dǎo)致IL-10的表達(dá)增高而NF-κB的活化減弱而其下游的促炎因子IL-6的表達(dá)增高而最終達(dá)到抗炎的作用。同時(shí)，他們的結(jié)果也證實(shí)了一條通過TLR適應(yīng)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB導(dǎo)致miR-21表達(dá)上調(diào)和PDCD4表達(dá)下調(diào)而抗炎的途徑，即LPS活化TLR4，刺激MyD88依賴的NF-κB的早期活化，導(dǎo)致miR-21表達(dá)增加，miR-21通過轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)PDCD4的表達(dá)，PDCD4進(jìn)一步通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)且很可能是翻譯抑制來調(diào)節(jié)IL-10的表達(dá)。同時(shí)，PDCD4發(fā)揮正性調(diào)節(jié)NF-κB的活性及其后的IL-6表達(dá)的作用［19］。Hilliard A等的研究顯示，PDCD4基因敲除小鼠可以抵抗Ⅰ型糖尿病和自身免疫性腦脊髓膜炎，主要表現(xiàn)在PDCD4基因敲除小鼠由鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的Ⅰ型糖尿病的發(fā)生率顯著低于野生鼠，同時(shí)，患有自身免疫性腦脊髓膜炎的PDCD4基因敲除小鼠死亡率顯著低于野生鼠［20］。Lee WM等的研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素可以通過增強(qiáng)PDCD4的表達(dá)而增加眼眶成纖維細(xì)胞內(nèi)TNF-a誘導(dǎo)的IL-6及IL-8的表達(dá)。以上結(jié)果提示，PDCD4在炎癥中發(fā)揮著重要的作用［21］。

小 結(jié) 目前已經(jīng)有很多關(guān)于炎癥與癌癥相互關(guān)系的機(jī)制研究結(jié)果，但其機(jī)制并不清楚。炎癥能夠影響癌癥發(fā)生、發(fā)展及治療的任何環(huán)節(jié)，并且通過治療炎癥很可能能預(yù)防癌癥的發(fā)生發(fā)展。從目前對(duì)炎癥及癌癥關(guān)系的認(rèn)識(shí)，癌癥是可以被預(yù)防的，而且對(duì)癌癥的預(yù)防要比發(fā)生癌癥后再治療更經(jīng)濟(jì)。通過尋找癌癥與炎癥共有的分子，通過針對(duì)性的調(diào)節(jié)這一共有分子來預(yù)防癌癥可能是一個(gè)有效的策略。PDCD4作為腫瘤及炎癥間的共有分子，通過降低炎癥細(xì)胞內(nèi)PDCD4的水平來改善炎癥狀態(tài)，從而達(dá)到預(yù)防癌癥發(fā)生的作用，可能是治療癌癥的一個(gè)方向。

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