王繼貴

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院,湖南長(zhǎng)沙410011)

.述評(píng).

用血清游離輕鏈分析法檢測(cè)單克隆Y-病

王繼貴

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院,湖南長(zhǎng)沙410011)

單克隆免疫球蛋白游離輕鏈,對(duì)單克隆γ-病是一種重要的診斷標(biāo)志物.150多年來(lái)一直沿用尿加熱試驗(yàn)檢查Bence-Jones蛋白,以及用血清蛋白電泳及尿蛋白電泳檢查M蛋白區(qū)帶,診斷單克隆γ-病.這些方法敏感度低,特異性差,遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足該病診斷和分類的要求.近十年來(lái),發(fā)展了血清游離輕鏈的自動(dòng)化免疫試驗(yàn),能獨(dú)立地測(cè)定κ鏈、λ鏈、κ/λ比率和游離輕鏈總量,大大地提高了單克隆γ-病的診斷、分類和治療監(jiān)測(cè).本綜述將討論用于測(cè)定游離輕鏈的不同實(shí)驗(yàn)方法,并介紹臨床應(yīng)用的評(píng)價(jià).

游離輕鏈;單克隆γ-病;多發(fā)性骨髓瘤

單克隆免疫球蛋白游離輕鏈(Free light chains, FLC)對(duì)單克隆γ-病(Monoclonal gammopathies,MG)是一個(gè)重要的診斷標(biāo)志物.150多年來(lái),尿中出現(xiàn)本一周氏蛋白(Bence-Jones protein,BJP)已用作單克隆FLC產(chǎn)生的關(guān)鍵指征.然而,最近10年,隨著可利用的自動(dòng)化免疫試驗(yàn)的發(fā)展,獨(dú)立地測(cè)定血清κ和λ FLC,大大地促進(jìn)了MG的診斷和治療監(jiān)測(cè).血清FLCs(serum free light chains,sFLCs),通過(guò)腎小球迅速被清除,半衰期為2~6h.sFLCs濃度是一個(gè)更準(zhǔn)確的代表產(chǎn)生的水平,當(dāng)多克隆免疫球蛋白產(chǎn)生增加和/或腎損傷時(shí),κ和λ sFLC兩者的濃度可增加30~40倍,然而,κ與λ的相對(duì)濃度(即κ/λ比率)保持不變,或僅輕微地增加.相反,在漿細(xì)胞惡液質(zhì)(Plasma cell dyscrasias,PCD)的病人中,一種FLC型的單克隆產(chǎn)生過(guò)量,出現(xiàn)一種異常的κ/λ比率,提供一種克隆形成能力的數(shù)學(xué)指征.對(duì)于單克隆γ-病,sFLC試驗(yàn)對(duì)于診斷、預(yù)后及監(jiān)測(cè)這類病人的臨床重要性,現(xiàn)在已完全確定,在國(guó)際指南中[1,2]已得到公認(rèn).

1 測(cè)定單克隆FLC的方法

過(guò)篩MG的實(shí)驗(yàn)室方法,傳統(tǒng)上是用血清蛋白電泳(Serum protein electrophoresis,SPE)和尿蛋白電泳(Urine protein electrophoresis,UPE).單克隆蛋白(M-蛋白)在電泳凝膠上移動(dòng)成為一條不相關(guān)聯(lián)的區(qū)帶,在光密度計(jì)上掃描時(shí)出現(xiàn)一個(gè)單一的峰,它對(duì)M-蛋白的量提供一個(gè)半定量數(shù)值.繼用SPE鑒定M-蛋白之后,需用血清免疫固定電泳(Serum immunofixation electrophoresis,sIFE)以證實(shí)克隆形成能力和隨后的分型.SPE的主要缺點(diǎn)是敏感度低,不能檢測(cè)低水平的單克隆蛋白,sIFE更敏感,大約比SPE敏感10倍[3].可以測(cè)定用SPE檢測(cè)不出的單克隆蛋白.然而,寡分泌病(Oligosecretory diseases)病人,如輕鏈多發(fā)性骨髓瘤(light chain multiple myeloma,LCMM)、AL-淀粉樣變性和輕鏈沉積病(light chain deposition disease,LCDD),這類病人單克隆FLCs水平,用SPE或sIFE常常不足以檢出.在150多年期間,尿中單克隆FLCs(BJP)對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤(MM)已是一個(gè)重要的診斷標(biāo)志物, UPE和尿IFE(uIFE)對(duì)于檢測(cè)單克隆FLCs比SPE更敏感,可檢測(cè)尿中水平低于20mg/L的FLCs.盡管UPE和uIFE比SPE敏感,前兩個(gè)方法仍然有它們的技術(shù)和實(shí)用性限制[3].首先,血清中FLC水平必須顯著增加,尿中方可出現(xiàn)BJP,血清中低水平的單克隆FLC,尿中可能檢不出,尿BJP試驗(yàn)不能直接反映基礎(chǔ)的單克隆FLC的產(chǎn)生率;第二,尿分析需收集24h尿標(biāo)本,成批檢查,不能用隨機(jī)尿,隨機(jī)尿的變動(dòng)性在5%~59%之間,因此延遲了報(bào)告結(jié)果的時(shí)間,第三個(gè)可能的限制是基于尿測(cè)定鑒別單克隆FLCs是主觀的解釋電泳結(jié)果,檢測(cè)低水平的單克隆FLCs是特別困難的.由于尿分析的突出限制,國(guó)際指南[2]現(xiàn)在推薦在診斷MG時(shí)用血清FLC試驗(yàn)代替尿分析.

1.1 用于血清單克隆FLC檢查的免疫試驗(yàn)在2001年,自動(dòng)化的sFLC免疫試驗(yàn)(Freelite,Binding Site,UK)使能在常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行血清單克隆FLC的定量測(cè)定.sFLC免疫試驗(yàn)提供一種獨(dú)立地測(cè)定κ和λ FLC,且可計(jì)算κ/λ sFLC比率,提供一個(gè)克隆形成能力的敏感的數(shù)學(xué)指征.在漿細(xì)胞惡液質(zhì)(Plasma cell dyscrasias)的病人中,由于頻繁地骨髓交替抑制FLC,導(dǎo)致僅一型FLC過(guò)量產(chǎn)生,常常出現(xiàn)高度異常的κ/λ比率.這個(gè)試驗(yàn)是乳膠增強(qiáng)免疫試驗(yàn),可測(cè)定低濃度的FLC,對(duì)κ和λ FLCs分別為1.5mg/L和3mg/L,遠(yuǎn)低于正常血清濃度.

Katzmann等[4]用自動(dòng)化的免疫試驗(yàn)測(cè)定了游離κ和游離λ免疫球蛋白輕鏈血清參考區(qū)間,樣本來(lái)自21~90歲健康人.FLC κ/λ比率參考區(qū)間為:0.26~1.65.FLC95%參考區(qū)間分別為:κ FLC是3.3~19.4 mg/L,λ FLC為5.7~26.3mg/L.研究認(rèn)為用比濁法定量測(cè)定單克隆FLC比IFE更敏感,可補(bǔ)充IFE的不足,且能在輕鏈病人中定量測(cè)定FLCs,這些病人血清或尿中沒(méi)有可檢出的M-蛋白.

sFLC免疫試驗(yàn)使用的抗體有高度的特異性和親和力,用于檢測(cè)同類抗原的試驗(yàn),單克隆抗體(MAbs)是很成功的.然而,一種可靠地檢測(cè)整個(gè)范圍的單克隆FLC受到限制,由于FLC分子的異質(zhì)性,一種Mab將只能識(shí)別單一的抗原決定基,個(gè)別的Mabs將不能檢測(cè)由單克隆γ-病病人產(chǎn)生的不同范圍的單克隆FLC,因此,Freelite試驗(yàn)是用來(lái)自于綿羊的多克隆抗體發(fā)展的,這類試驗(yàn)?zāi)茏R(shí)別各種FLC抗原決定基,包括由單克隆γ-病病人產(chǎn)生的不同病理變化的單克隆FLC.

已發(fā)展了幾個(gè)基于Mab的FLC免疫試驗(yàn), Campbell等[5]設(shè)計(jì)了一個(gè)高敏免疫試驗(yàn),用單克隆抗體同時(shí)測(cè)定血清和尿中κ和λ免疫球蛋白輕鏈.用特異的鼠抗人FLC單克隆抗體(MAbs),抗κ和抗λ FLC mabs分別共價(jià)結(jié)合到聚苯乙烯小珠上用于試驗(yàn),方法靈敏,敏感度<1mg/L;特異,mabs顯示沒(méi)有交叉反應(yīng),線性范圍寬,可達(dá)437.5mg/L;且可防止抗原過(guò)剩的影響.在高水平的FLC時(shí),本法與FreeliteTM良好地相關(guān),對(duì)于健康人群FLC標(biāo)本, MAbs試驗(yàn)?zāi)茏R(shí)別血清中所有單克隆FLC.需要進(jìn)一步的臨床研究,以證實(shí)在不同的單克隆疾病時(shí)的實(shí)用效力.

Velthuis等[6]設(shè)計(jì)了一個(gè)N乳膠FLC新的單克隆高效試驗(yàn),用于測(cè)定游離輕鏈κ和λ.此試驗(yàn)基于用單克隆抗體乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定血清或EDTA抗凝血漿及肝素鋰血漿中FLC κ和λ.用于Siemens BNTM方法系統(tǒng).從369例健康人標(biāo)本中測(cè)定了FLC參考范圍,FLCκ輕鏈為6.7~22.4mg/ L,FLC λ輕鏈為8.3~27mg/L,κ/λ比率為0.3~1.56.批間精密度良好,在4%和7%之間變動(dòng).同F(xiàn)reeliteTM方法比較,相關(guān)良好,對(duì)于FLC κ、λ和κ/ λ比率相關(guān)系數(shù)r分別為0.94、0.77和0.73.一致性率分別為99.2%、94.2%和95%.研究認(rèn)為:N乳膠FLC試驗(yàn)精密度良好,不受Hook效應(yīng)的影響,與FreeliteTM法有良好的一致性.需要進(jìn)一步地研究以揭示新的FLC試驗(yàn)的臨床價(jià)值.

Lock等[7]采用多中心研究比較了上述兩類技術(shù)(Freelite Binding Site,UK和N乳膠FLC試驗(yàn), Siemens系統(tǒng))測(cè)定游離輕鏈的性能,在四個(gè)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室,按照制造商的指令,對(duì)這兩種試劑合進(jìn)行了比較.采用313例血清標(biāo)本比較游離κ鏈,324例血清標(biāo)本比較游離λ鏈.結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩法相關(guān)不好者,κ鏈有81%,λ鏈有74%.有5%的樣本在這些實(shí)驗(yàn)中顯著地不一致.研究認(rèn)為:這些實(shí)驗(yàn)在臨床實(shí)踐中結(jié)果很不相同,不能互換,特別是對(duì)治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè),需作大量的臨床研究,以證實(shí)它們的臨床價(jià)值.

1.2 在診斷時(shí)對(duì)sFLC試驗(yàn)結(jié)果的解釋對(duì)于sFLC分析,應(yīng)測(cè)定κ和λ兩種FLCs,再計(jì)算κ/λ比率.若結(jié)果處于已發(fā)表的參考范圍[4]之外時(shí),結(jié)果應(yīng)考慮為異常.再結(jié)合血清SPE和IFE測(cè)定結(jié)果及臨床信息,即不難作出診斷[8].如果血清κ FLC,λ FLC和κ/λ比率都在正常范圍內(nèi),且血清SPE也是正常的,此病人不可能有MG.相反,異常的κ/λ比率和κ或λ FLC一起增加,則支持MG的診斷,需要進(jìn)一步地研究.臨界結(jié)果需小心地解釋,臨界異常的κ/λ比率偶爾見于多克隆FLC增加的病人如腎損傷,多克隆高γ-球蛋白血癥及感染和炎性疾病的病人[9].

2 FLC列入實(shí)驗(yàn)診斷方法用于診斷MG

許多研究[3,8,9]都已證實(shí)sFLC試驗(yàn)對(duì)于廣譜單克隆漿細(xì)胞病的診斷價(jià)值,包括自無(wú)癥狀的未明確意義的單克隆γ-病(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)和郁結(jié)性多發(fā)性骨髓瘤(Smouldering multiple myeloma,SMM)到有癥狀的疾病:多發(fā)性骨髓瘤(MM)、巨球蛋白血癥(WM)、AL淀粉樣變性、LCDD、孤立性漿細(xì)胞瘤(Solitary plasmacytoma)和POEMS (polyneuropathy,organomegaly,endocrinopathy,M protein and Skin,POEMS,多神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、M蛋白和皮膚病變綜合征).許多研究都評(píng)價(jià)了用sFLC試驗(yàn)與其他實(shí)驗(yàn)室檢查一起作為最初診斷的一部分,過(guò)篩疑有MG的病人.

Katzmann等[10]領(lǐng)導(dǎo)的專題小組最廣泛的研究了1877例疑有MG病人的過(guò)篩.該研究組采用SPE、UPE、sIFE、uIFE和sFLC 5種技術(shù)用于過(guò)篩,在30天診斷時(shí)間內(nèi)全部病人均得出結(jié)果.當(dāng)SPE和sFLC聯(lián)合時(shí),有58例病人為陰性過(guò)篩(其中44例為MGUS、7例POEMS、5例AL淀粉樣變性、1例漿細(xì)胞瘤和1例SMM).然而,所有的MM、WM和LCDD病人都被檢出.而且,增加sFLC試驗(yàn)鑒別出30例病人(23例AL淀粉樣變性、6例MM和1例LCDD),這30例病人用傳統(tǒng)的一組血清和尿試驗(yàn)都未檢查出.

基于已發(fā)表的資料,國(guó)際骨髓瘤工作組[2]結(jié)論:在有關(guān)疾病存在的背景下,過(guò)篩MM,對(duì)于診斷除AL淀粉樣變性外,sFLC試驗(yàn)和SPE及sIFE聯(lián)合,產(chǎn)生很高的敏感度,不需要24h尿研究.

3 sFLC試驗(yàn)對(duì)于MG的診斷敏感度

sFLC κ/λ比率頻繁地異常可預(yù)期病人有MM包括LCMM、非分泌型MM(nonsecretory MM,NSMM)和完整免疫球蛋白MM(intact immunoglobulin MM,IIMM)以及AL淀粉樣變性.

3.1 輕鏈多發(fā)性骨髓瘤LCMM占所有MM病例約20%,用血清或尿中出現(xiàn)FLCs進(jìn)行診斷.在缺乏完整的單克隆免疫球蛋白時(shí),僅用SPE過(guò)篩, LCMM病例超過(guò)40%不能檢出[11],可能同沒(méi)有檢測(cè)尿中單克隆FLC有關(guān).

3.2 非分泌型多發(fā)性骨髓瘤NSMM占所有MM病例的1%~5%,其特征是用IFE檢查血清和尿中缺乏單克隆蛋白.然而,某些NSMM病人產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白,雖然在血清中不能檢出,在骨髓漿細(xì)胞中用免疫組化法可以檢出.僅有10%~15% NSMM病人是真正的非分泌型,它們之中漿細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞不含可檢出的免疫球蛋白.

Middela等[12]報(bào)告NSMM在診斷上有許多困難,測(cè)定sFLC在診斷許多NSMM病人時(shí),對(duì)病人已產(chǎn)生了明顯的益處,避免了延誤診斷.因此, sFLC免疫試驗(yàn)被國(guó)際骨髓工作組(International Myeloma Workshop Group,IMWG)推薦用于SNMM的診斷[2].

3.3 完整免疫球蛋白多發(fā)性骨髓瘤IIMM占所有MM病例約80%,其特征是此型MM分泌單克隆完整的免疫球蛋白,在診斷這型病人時(shí),約95%IIMM病人也分泌單克隆FLCs,sFLC分析用于疾病的監(jiān)測(cè)和預(yù)后.因FLCs血清半衰期短,使得它們成為克隆病的有用標(biāo)志物,監(jiān)測(cè)單克隆sFLC水平比完整免疫球蛋白水平能提供更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)治療反應(yīng),因后者半衰期較長(zhǎng).

重要的是IIMM病人疾病再度惡化時(shí)的血清學(xué)診斷不能僅依賴于測(cè)定單克隆完整的免疫球蛋白,在MM時(shí)對(duì)克隆演變的認(rèn)識(shí)正在不斷增加,且同還在產(chǎn)生的單克隆蛋白的變化有關(guān).例如,IIMM病人在診斷時(shí)可能是再度惡化,可能僅產(chǎn)生單克隆FLCs[13].由于高濃度FLC,使病人傾向于發(fā)生腎并發(fā)癥,在病人監(jiān)測(cè)期間,定期評(píng)價(jià)sFLCs,能提供早期腎損害的指征和腎衰竭的任何危險(xiǎn)性.根據(jù)涉及在MM中復(fù)雜的克隆動(dòng)力學(xué),最好同時(shí)測(cè)定單克隆完整的免疫球蛋白和sFLCs.

3.4 AL淀粉樣變性和輕鏈沉積病AL淀粉樣變性和LCDD是單克隆輕鏈在細(xì)胞外沉淀所引起的兩種疾病.它使多器官的結(jié)構(gòu)和功能紊亂.在AL淀粉樣變性時(shí),輕鏈片段最普通的是λ型,以不溶性淀粉原纖維聚積,常常影響腎臟和心臟.最常參與LCDD中的單克隆輕鏈?zhǔn)铅市?且沉淀在腎臟和各種其他器官細(xì)胞的基底膜上.

Palladini等[14]報(bào)告:在診斷AL淀粉樣變性時(shí),需要聯(lián)合血清游離輕鏈試驗(yàn)和血清及尿IFE.用組織活檢和免疫組化證實(shí)淀粉體沉淀在組織.結(jié)果顯示,聯(lián)合血清和尿IFE同血清FLC試驗(yàn)和κ/λ比率診斷敏感度為100%,認(rèn)為鑒別促淀粉樣變輕鏈,不能僅依賴單一的試驗(yàn),需要聯(lián)合FLC試驗(yàn)和血清及尿IFE.

Nasr等[15]報(bào)告了64例腎單克隆免疫球蛋沉積病(monoclonal immunoglobulin deposition disease, MIDD),其中51例為L(zhǎng)CDD,7例為重鏈沉積病,6例為輕鏈和重鏈沉積病.實(shí)驗(yàn)室檢查62例病人血清蛋白異常,47例SPE檢出M-蛋白(73%),51例病人游離輕鏈比率異常.臨床表現(xiàn)有腎機(jī)能不全、蛋白尿、血尿和高血壓.研究顯示:與輕鏈淀粉樣變性和輕鏈管型腎病比較,MIDD病人通常比較年輕,23例病人≤50歲(36%).

IMWG指南[2]中推薦用sFLC分析同sIFE和uIFE聯(lián)合測(cè)定過(guò)篩AL淀粉樣變性和LCDD.

4 血清FLC用于早期檢測(cè)骨髓瘤腎病

在MM病人中,骨髓瘤腎病是嚴(yán)重的、不可逆的腎衰竭的重要原因.單克隆FLCs能引起許多腎內(nèi)不同的病理改變,它依次能導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn),其中最常見的是急性腎損傷(acute kidney injury,AKI),腎小管間質(zhì)損害是高濃度的循環(huán)單克隆FLCs的直接后果.續(xù)發(fā)于腎小管間質(zhì)損害的病理性管型腎病,是在腎單位內(nèi)的遠(yuǎn)曲小管中形成蠟樣管型,由于FLC同Tamm-Horsfall蛋白聚集引起間質(zhì)炎癥和纖維化,在大約90%依賴透析的MM病人中都可發(fā)現(xiàn)、早期診斷是十分重要的,可積極治療以使迅速降低MM腎病病人血中的FLC濃度,改善病人的生存質(zhì)量[16].因此,早期過(guò)篩測(cè)定FLC,使能迅速診斷骨髓瘤腎病,確定AKI的原因,最近,已被國(guó)際腎病和MG研究組推薦[17].

5 展望

過(guò)去150多年期間,尿中出現(xiàn)BJP蛋白已用作單克隆FLC產(chǎn)生的關(guān)鍵指征,用來(lái)診斷MM,然而,最近10年,隨著自動(dòng)化FLC免疫試驗(yàn)的發(fā)展,獨(dú)立地測(cè)定血清κ和λ FLC,大大地促進(jìn)了MG的診斷和治療監(jiān)測(cè).

IMWG推薦血清FLC分析用于MM及有關(guān)疾病的診斷和分型,特別是由于AL淀粉樣變性、LCMM和NSMM的診斷和鑒別,受到廣泛的關(guān)注.最近,國(guó)際腎病和MG研究組推薦用血清FLC試驗(yàn)快速診斷骨髓瘤腎病過(guò)篩AKI,收到良好的效果.

血清FLC免疫試驗(yàn)?zāi)壳坝袃蓚€(gè)試驗(yàn)系統(tǒng),一是用FLC多克隆抗體的Freelite法,另一個(gè)是用FLC單克隆抗體的Siemes系統(tǒng),兩個(gè)方法測(cè)定結(jié)果不完全一致,需要大量的臨床研究以評(píng)價(jià)它們的臨床價(jià)值.

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R446.62,R730.263,R446.11+2

A

1674-1129(2014)03-0233-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2014.03.001

2014-02-25;

2014-03-20)

王繼貴,男,1937年生,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗(yàn)科原主任,主任檢驗(yàn)師,主要研究方向?yàn)榕R床生物化學(xué).