1 病例資料

患者男性,85歲,因“反復(fù)胸悶、氣喘5月余”于2013年10月入院?；颊哂?月余前凌晨睡眠中突感胸悶、輕度氣喘,坐起約1 h后好轉(zhuǎn),但平臥后又發(fā)作,在外院診斷為急性下壁心肌梗死,行冠脈造影和冠脈支架置入術(shù)(PCI)。術(shù)后行拜阿司匹林、波立維抗栓、立普妥調(diào)脂及利尿等治療?；颊呋謴?fù)良好,夜間可平臥,日常生活自理,可爬矮坡。2月余前無明顯誘因出現(xiàn)咯鮮血,外院就診,停服拜阿司匹林及波立維,1月余前開始口服替格瑞洛抗栓治療?；颊叽撕笪丛俪霈F(xiàn)咯血,但仍時有胸悶、氣喘,活動耐量明顯下降,平地慢走<50 m即需休息,無夜間陣發(fā)性呼吸困難和端坐呼吸,遂入我院進(jìn)一步診治。既往有高血壓病史20余年,長期口服降壓藥物,2月前因血壓偏低停藥;10年前因右側(cè)中央型肺癌在外院行介入治療2次,未行手術(shù)或化療,術(shù)后曾復(fù)查胸部CT未見新發(fā)異常;有慢性阻塞性肺疾病(COPD)史5年,每日少量陣咳,咯少量白黏痰;否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史;否認(rèn)藥物、食物過敏史;吸煙50余年,平均10支/d,已戒煙10余年;有飲酒史40余年,喝黃酒約200 ml/d。無特殊家族史。入院查體:體溫36.0℃,心率90次/min,呼吸頻率20次/min,血壓139/55 mmHg。神清合作,體位自主。皮膚黏膜無黃染,淺表淋巴結(jié)未及腫大。頸靜脈無充盈。兩肺呼吸音低,未聞及干濕啰音。心率90次/min,律齊,未聞及病理性雜音。腹軟,雙下肢無水腫。生理反射存在,病理反射未引出。入院診斷:(1)冠心病;(2)陳舊性下壁心肌梗死;(3)冠脈支架置入術(shù)后;(4)慢性心力衰竭(心功能Ⅲ級);(5)高血壓(2級,很高危);(6)右側(cè)中央型肺癌介入術(shù)后;(7)COPD緩解期。入院后繼續(xù)調(diào)脂、利尿,并予小劑量倍他樂克口服改善冠脈血供。入院第2天至第4天,白天患者自訴胸悶、氣喘明顯好轉(zhuǎn)。入院第3天患者訴入院后即忘記口服替格瑞洛,遂囑其立即于當(dāng)日晚間恢復(fù)口服90 mg,2次/d。入院第4天晚間23時,患者突發(fā)胸悶、氣喘,自覺呼吸費(fèi)力,從臥位坐起后無好轉(zhuǎn),無寒戰(zhàn)、發(fā)熱,無口唇紫紺,無胸痛、咯血,無心慌、出汗,無嘔吐、腹痛。查體:血壓 110/50 mmHg,兩肺無干濕啰音,血氧飽和度98%,心率65次/min,律齊,腹軟,雙下肢無水腫。予速尿20 mg靜推后患者自覺氣喘稍有緩解。此后2 d患者反復(fù)訴胸悶、氣喘,白天及夜間均有發(fā)作,表現(xiàn)同前,予速尿、硝酸酯類藥物治療均無明顯緩解。復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)、肌鈣蛋白、腦鈉肽(BNP)及D-二聚體均無異常,復(fù)查心電圖無動態(tài)改變。入院后胸部CT+肺動脈CTA示:(1)“右肺癌介入治療術(shù)后”觀,右肺門軟組織密度影,右下肺支氣管稍擴(kuò)張,右肺多發(fā)索條影;(2)雙側(cè)胸膜增厚;(3)兩肺肺氣腫;(4)主動脈弓多發(fā)鈣化;冠脈走形區(qū)條形致密影。腹部彩超示:膽囊炎合并膽囊結(jié)石。超聲心動圖檢查示:二尖瓣、三尖瓣輕度反流,左室舒張功能減退,肺動脈壓30 mmHg,左室射血分?jǐn)?shù)(EF)為58%。動態(tài)心電圖檢查示:總心搏119 562次,心率54～127次/min,平均84次/min,竇性心律,19次室性早搏,97次單發(fā)房性早搏,1次短陣房性心動過速,3次成對房性早搏。動態(tài)血壓檢查示間歇性血壓偏低。ECT-肺灌注顯像檢查示:右肺前段、外段、背段、前基段肺栓塞表現(xiàn),考慮與患者既往因肺癌行肺栓塞治療相關(guān)?？紤]患者胸悶、氣喘與替格瑞洛相關(guān),于入院第5天晚間開始停服替格瑞洛,第6天晨開始口服波立維75 mg,1次/d。此后患者胸悶、氣喘明顯好轉(zhuǎn),活動耐量增加至可平地慢走500 m,可走矮坡、逛超市。2014年11月13日出院后至今未再訴不適。

2 討論

胸悶、氣喘為臨床常見癥狀,病因一般考慮有心源性、肺源性、胸腹腔病變及神經(jīng)肌肉病變等。對于本患者,結(jié)合其既往病史,病因主要考慮以下幾點(diǎn):心衰、急性冠狀動脈綜合征(ACS)、肺栓塞。但本患者無心衰加重誘因,血BNP及肌鈣蛋白正常,心電圖無動態(tài)改變,肺動脈CTA及ECT-肺灌注檢查與既往相比無變化,故基本可以排除以上病因。

此時回顧病史,患者PCI后曾活動耐量良好,在換服替格瑞洛后卻明顯下降,入院后停服替格瑞洛的2 d中,胸悶、氣喘明顯好轉(zhuǎn),恢復(fù)用藥后卻病情突然加重。因此,我們考慮病情變化可能與替格瑞洛有關(guān)。替格瑞洛是新型非噻吩吡啶類ADP(P2Y12)受體拮抗劑,本身為活性藥物,起效快,是第1個可以口服不需要生物轉(zhuǎn)化就可直接發(fā)揮藥效且可與P2Y12受體可逆性結(jié)合的抗血小板藥物,被多項指南推薦用于各類ACS患者。謹(jǐn)慎使用的情況有:(1)COPD或哮喘;(2)心動過緩未置入起搏器;(3)依從性差;(4)正在使用影響細(xì)胞色素P450、3A4代謝的藥物;(5)應(yīng)用阿司匹林劑量<100 mg/d;(6)CABG治療5～7 d內(nèi)的患者。本患者原有COPD病史,屬于需謹(jǐn)慎使用的人群。

Serebruany等[1]對新近的幾項隨機(jī)研究進(jìn)行分析,觀察口服可逆性抗血小板藥物(替格瑞洛和依諾格雷)與口服不可逆性抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷等)的安全性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者引起更多的呼吸困難,分析這可能與其產(chǎn)生某種自身免疫反應(yīng)有關(guān),破壞了肺組織細(xì)胞的正常凋亡過程。Belchikov等[2]在研究中提出,替格瑞洛引起的呼吸困難可能與內(nèi)源性腺苷有關(guān),因為腺苷脫氨酶被抑制后,血中腺苷濃度增大。2012年Cattaneo等[3]提出替格瑞洛引起呼吸困難可能是由于感覺神經(jīng)的P2Y12受體被抑制的假說,該假說基于以下幾方面:(1)同替格瑞洛相似,坎那格雷、依諾格雷亦是可逆性血小板P2Y12受體抑制劑,它們亦增加呼吸困難的發(fā)病率;(2)感覺神經(jīng)的P2Y12受體被抑制將增加呼吸困難的感覺;(3)血小板沒有細(xì)胞核,氯吡格雷對血小板P2Y12受體的抑制是永久的,而神經(jīng)細(xì)胞有細(xì)胞核,氯吡格雷對神經(jīng)細(xì)胞P2Y12受體的抑制可能是短暫的、一過性的;(4)替格瑞洛需2次/d服藥,對神經(jīng)細(xì)胞P2Y12受體的抑制可能是永久的。Storey等[4]則在研究中發(fā)現(xiàn),冠心病患者口服替格瑞洛、氯吡格雷及安慰劑后呼吸困難的發(fā)生率分別為38.6%、9.3%、8.3%,大多癥狀輕微且持續(xù)時間短暫,而血N-末端BNP、心電圖、超聲心動圖、肺功能等檢查亦提示發(fā)生呼吸困難的患者并沒有心、肺功能的實(shí)質(zhì)性損害?？傮w上說,替格瑞洛引起呼吸困難的病理生理機(jī)制尚不完全明確,但哮喘、COPD患者是服藥后發(fā)生呼吸困難的易感人群。本文患者口服替格瑞洛后出現(xiàn)與心、肺功能狀況不相符的胸悶、氣喘,停藥后即明顯好轉(zhuǎn),因此,本患者的胸悶、氣喘可明確為替格瑞洛的不良反應(yīng)所致。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Serebruany VL, Sibbing D, Dinicolantonio JJ. Dyspnea and reversibility of antiplatelet agents: ticagrelor, elinogrel, cangrelor, and beyond[J].Cardiology,2013,127(1):20-24.

[2] Belchikov YG, Koenig SJ, Dipasquale EM. Potential role of endogenous adenosine in ticagrelor-induced dyspnea[J].Pharmacotherapy, 2013,33(8):882-887.

[3] Cattaneo M, Faioni EM. Why does ticagrelor induce dyspnea? [J].Thromb Haemost,2012,108(6):1031-1036.

[4] Storey RF, Bliden KP, Patil SB, et al. Incidence of dyspnea and assessment of cardiac and pulmonary function in patients with stable coronary artery disease receiving ticagrelor, clopidogrel, or placebo in the ONSET/OFFSET study[J]. J Am Coll Cardiol,2010,56(3):185-193.