老年黃斑變性治療進(jìn)展

2014-04-04 13:56:30

實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2014年10期

1 概述

老年黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)是發(fā)達(dá)國(guó)家≥50歲老年人的主要致盲眼病[1-3]。是繼白內(nèi)障、青光眼之后的第3致盲眼病,占全世界盲人的8.7%[4]。到2030年,由于人口的老齡化,這一數(shù)據(jù)估計(jì)得翻一番[5]。所以, AMD將會(huì)是一個(gè)很重要的公共社會(huì)問(wèn)題。AMD患者雙眼同時(shí)或先后受累,因臨床表現(xiàn)不同分成干性與濕性(新生血管性)2型,前者比較多見(jiàn),后者則僅為前者的1/10～1/15, 但有更大的危害性。流行病學(xué)顯示新生血管性AMD占晚期AMD的2/3, 90%的失明是由這一型的AMD引起的[6]。

2 病因

AMD為黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的衰老性改變, 病因不明, 有環(huán)境、地理和遺傳等因素。年齡是最主要的易感因素, 也包括高血壓、動(dòng)脈硬化、抽煙、高脂飲食、肥胖等。同時(shí)有證據(jù)表明,AMD有一定的遺傳傾向。

3 臨床表現(xiàn)

AMD的早期癥狀包括中心視力的喪失, 視物變形, 中心暗點(diǎn)擴(kuò)大。Amsler方格表陽(yáng)性,與病灶相應(yīng)處能檢出中央比較暗點(diǎn)。因分期的不同有不同的臨床表現(xiàn)。

4 診斷方法

4.1 眼底檢查當(dāng)有典型的臨床表現(xiàn)時(shí),即黃斑區(qū)有出血、滲出、新生血管纖維膜時(shí)診斷并不困難。

4.2 熒光眼底血管造影(FFA) 濕性AMD在FFA早期可見(jiàn)有高熒光的新生血管影, FFA晚期可見(jiàn)新生血管影擴(kuò)大, 有滲漏表現(xiàn)。因造影表現(xiàn)不同, 濕性AMD可分為典型的中心性滲出性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎(CNV)和隱匿的CNV, 典型CNV早期在FFA可見(jiàn)輪廓清晰的花瓣?duì)钚律苡? 晚期有滲漏。隱匿CNV早期在FFA看不到典型的新生血管輪廓, 是彌漫性的強(qiáng)熒光, 晚期病灶擴(kuò)大, 說(shuō)明在滲漏。但這一類型要和息肉狀視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變(PCV)相鑒別, 需做脈絡(luò)膜造影(ICG)來(lái)鑒別, PCV在ICG造影中可見(jiàn)到息肉樣結(jié)節(jié)。

4.3 光學(xué)相干斷層掃描(OCT) 在OCT 圖像中,CNV也可以分為典型的CNV, 隱匿的CNV和纖維血管性色素上皮脫離(pigment epithelium detachment, PED)。典型的CNV的OCT圖像特征是視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞和(或)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管光帶斷裂, 增強(qiáng), 呈紡錘狀, 邊界較清楚。隱匿的CNV的OCT主要表現(xiàn)為RPE和(或)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管反向散射彌漫性增強(qiáng), 光帶斷裂, 邊界模糊。 PED的OCT圖像表現(xiàn)為RPE隆起, 其下為中、高反向散射。

5 治療

5.1 干性AMD的治療干性AMD目前尚無(wú)明確有效的治療方法, 一些新的研究手段正在進(jìn)行,首先是通過(guò)抗氧化劑減少氧自由基;其次為預(yù)防光感受器和RPE丟失;再則為抑制炎癥反應(yīng)。大量研究表明氧化損傷對(duì)AMD的發(fā)展有一定的作用[7]。有研究證實(shí)應(yīng)用抗氧化劑可使5年內(nèi)晚期AMD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低25%, 中度AMD降低19%[8]。這些抗氧化劑包括β-胡蘿卜素,維生素C和E,鋅和銅等。用于干性AMD的神經(jīng)保護(hù)劑主要包括睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,酒石酸溴莫尼丁以及坦度螺銅,這些藥物可以使光感受器和RPE細(xì)胞避免嚴(yán)重的光氧化應(yīng)激損害[9]。同時(shí),大量研究表明補(bǔ)體途徑在AMD發(fā)病機(jī)制中起著重要抑制作用, 所以抗炎藥物的應(yīng)用可減緩干性AMD的進(jìn)展[10]。

5.2 濕性AMD的治療近年來(lái),濕性AMD的治療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步,因而成為眼底病研究領(lǐng)域里最活躍的熱點(diǎn)。2000年,美國(guó)FDA批準(zhǔn)維速達(dá)爾光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)治療繼發(fā)于AMD的CNV,2006年,美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了Lucentis玻璃體腔注射用于治療繼發(fā)于AMD的CNV,后者由于療效卓著,被評(píng)為2006年度美國(guó)的十大衛(wèi)生新聞。目前,CNV的治療可謂百花齊放,這些方法包括激光光凝、PDT、手術(shù)治療、玻璃體腔注射抗新生血管因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物以及很多正在研究的方法,如VEGF trap,小干擾RNA(siRNA)技術(shù)等。而抗VEGF藥物因能提高患者的視力, 目前臨床上應(yīng)用最廣泛。

5.2.1 激光治療:用激光所產(chǎn)生的熱能,使黃斑區(qū)200 μm外的異常新生血管萎縮、閉鎖，從而停止?jié)B漏。但對(duì)隱匿型CNV療效不佳。激光光凝僅是為了封閉已經(jīng)存在的新生血管,并不能阻止新的新生血管的形成,還有可能在短期內(nèi)增加CNV的發(fā)展趨勢(shì),是一種對(duì)癥治療。同時(shí),激光稍一過(guò)量,可促使脈絡(luò)膜新生血管增生,且對(duì)附近的正常組織也產(chǎn)生損壞,視功能將受到大的影響,必須警惕。目前僅用于治療邊界清楚的中心凹外的CNV。激光光凝后有50%CNV持續(xù)存在或在2年內(nèi)復(fù)發(fā)[11]。

5.2.2 經(jīng)瞳溫?zé)岑煼?transpupillary thermotherapy, TTT):此法是采用810 nm波長(zhǎng)的近紅外激光,在視網(wǎng)膜上的輻射率為7.5 W/cm2,穿透力強(qiáng)而屈光間質(zhì)吸收少,使靶組織緩慢升溫10℃左右。但低于傳統(tǒng)激光光凝產(chǎn)生的局部溫度,非特異性的作用于CNV,對(duì)周圍正常組織損傷較小。治療后,CNV內(nèi)血栓形成以及發(fā)生部分或全部CNV閉合,并促進(jìn)出血和滲出的吸收,同時(shí)還相對(duì)保留一定的視功能。因此,TTT適合治療各種CNV,包括隱匿性和典型性CNV。但可引起黃斑區(qū)的疤痕形成, 所以目前很少用。

5.2.3 PDT:是將一種特異的光敏劑注射到病人的血液中,當(dāng)藥物循環(huán)到視網(wǎng)膜時(shí),用689 nm激光照射激發(fā)光敏劑,使光敏劑釋放出大量能量, 從而損害脈絡(luò)膜新生血管內(nèi)皮細(xì)胞,激活血小板引起凝血,阻塞異常血管,形成血栓,使血管閉塞,從而破壞異常的新生血管,而對(duì)正常的視網(wǎng)膜組織沒(méi)有損傷。所以被用于治療CNV,特別是中心凹下的CNV。有研究表明PDT治療的AMD患者,61%的視力有改善或者無(wú)下降[12]。但另外有研究表明,PDT術(shù)后2周內(nèi)22%的患者可見(jiàn)輕重不等的出血,3.8%的最終發(fā)生中毒或重度視力障礙[13],推測(cè)可能是PDT激光治療使病變部位附近的脈絡(luò)膜血流發(fā)生變化, 照射部位的CNV血管壁損傷引起了出血。而且PDT治療后導(dǎo)致照射區(qū)域相對(duì)缺氧,誘導(dǎo)VEGF的高表達(dá),導(dǎo)致CNV的復(fù)發(fā)[14];同時(shí),PDT是針對(duì)CNV的破壞性治療, 只對(duì)已形成的病理性血管有效, 并不能消除CNV的再發(fā)生和發(fā)展, 因此往往需要重復(fù)治療。CNV的復(fù)發(fā)與治療部位的繼發(fā)性的炎癥因子的釋放、炎癥反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。另外,反復(fù)PDT治療,對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮的影響以及瘢痕化問(wèn)題也值得關(guān)注。目前PDT對(duì)AMD的治療在臨床上應(yīng)用也在逐漸減少,主要用來(lái)聯(lián)合治療對(duì)藥物反應(yīng)不理想的AMD患者。

5.2.4 抑制新生血管生成的藥物:近年來(lái)研究表明,VEGF-A是新生血管性AMD發(fā)病的主要致病因子[15]。過(guò)去10年來(lái),有一系列抗VEGF藥物用于眼內(nèi)注射。 pegaptanib(macugen,EyeTech/Pfizer)是第1種被批準(zhǔn)上市的有高度親和性和特異性寡核苷酸抗VEGF抗體,可以特異地與細(xì)胞外VEGF的異構(gòu)體結(jié)合,并抑制其活性,阻礙其與VEGF的受體結(jié)合,從而抑制新生血管生成。VISION研究通過(guò)pegaptanib單一療法,對(duì)新生血管性AMD病人進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射,發(fā)現(xiàn)pegaptanib能有效抑制新生血管生長(zhǎng),但僅能延緩視力的下降, 而不能改善患者的視力, 臨床應(yīng)用受到了限制[16]。

貝伐單抗(bevacizumab, avastin)是一種基因工程單克隆抗體藥物,是糖基化人源化的抗原結(jié)合片段和Fc片段,主要通過(guò)抑制能夠刺激新生血管形成的VEGF而發(fā)揮作用。ABC試驗(yàn)表明CNV的病人,進(jìn)行bevacizumab玻璃體內(nèi)注射治療后,視力改善明顯優(yōu)于macugen組,未治療組和PDT組[17]。

雷珠單抗(ranibizumab, lucentis)是一種重組的人源化抗VEGF單克隆抗體片斷,是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段,2006年獲美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)及歐盟批準(zhǔn)應(yīng)用于眼科臨床,并于2011年12月31日獲中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)用于治療濕性AMD。它能夠結(jié)合并抑制VEGF,阻止新生血管的形成,抑制CNV的發(fā)生，目前已成為一線治療。Marina 臨床試驗(yàn)表明,注射lucentis組的患者,>94%患者視力下降<15個(gè)字母, 而空白注射組只有62%(P<0.05)[18]。Anchor試驗(yàn)表明,lucentis治療組在視力改善方面明顯優(yōu)于PDT[19]。

與貝伐單抗相比,雷珠單抗分子量更小,不良反應(yīng)更少, 能更緊密地結(jié)合到VEGF-A。CURTIS研究中比較40 000余例患者接受雷珠單抗和貝伐單抗后全身不良反應(yīng)的發(fā)生率,發(fā)現(xiàn)與貝伐單抗相比,雷珠單抗組死亡和腦卒中的發(fā)生率分別降低了14%和22%[20]。在全身性不良事件方面,接受貝伐單抗治療的患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)與雷珠單抗相比增加了11%,出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了57%。在眼部不良事件方面,眼內(nèi)炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了80%,需要行白內(nèi)障手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)增加了11%[21]。另一項(xiàng)研究將濕性AMD患者玻璃體腔注射雷珠單抗和貝伐單抗后血漿中VEGF水平與空白對(duì)照組進(jìn)行比較,結(jié)果顯示貝伐單抗注射組血漿VEGF水平顯著降低,而雷珠單抗治療組與對(duì)照組相比血漿中VEGF水平無(wú)明顯下降,提示玻璃體腔注射2種藥物后全身不良事件發(fā)生的情況可能不同[22]。同時(shí)因?yàn)樨惙慰共⒎前凑昭蹆?nèi)用藥的標(biāo)準(zhǔn)研制,因此顆粒的含量較高,也一定程度地增加了眼內(nèi)炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

VEGF Trap是一種高親和力的重組融合蛋白,有非常高的親和力,可中和所有VEGF-A異構(gòu)體。其作用時(shí)間比lucentis更長(zhǎng),可以減少玻璃體內(nèi)注射的次數(shù)。VEGF Trap對(duì)治療眼部新生血管是有效的,目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床研究。最近我們國(guó)內(nèi)自己研發(fā)了一種抗VEGF, 康柏西普,其臨床療效有待使用后待述。

siRNA是一段能夠與VEGF基因mRNA直接結(jié)合的雙鏈RNA分子,使VEGF基因表達(dá)受到抑制,對(duì)血管型AMD具有良好的治療作用,siRNA通過(guò)誘導(dǎo)破壞mRNA至沉默基因表達(dá)而發(fā)揮作用。但目前這種治療方法正處于臨床研究階段。

5.2.5 治療方案:國(guó)際上AMD的方案是前3月每月注射1次 lucentis, 以后每季度注射1次。我們目前的國(guó)情是,因?yàn)樵撍幠壳拔醇{入醫(yī)保,價(jià)格昂貴,所以采用個(gè)性化的治療方案。常規(guī)是前3月每月注射1次,以后隨訪,有復(fù)發(fā)跡象時(shí)隨時(shí)注射1次,即 3+prn 方案。我們?cè)谥委熯^(guò)程中發(fā)現(xiàn):(1)治療前基線視力與最終視力改善有關(guān),與對(duì)照組相比,接受治療的患者基線視力越好,最終視力與對(duì)照組差異越大。(2)早期新生血管性AMD的病灶較小,以滲漏和少量視網(wǎng)膜下出血為主,此時(shí)抗新生血管治療能夠促使視網(wǎng)膜內(nèi)和視網(wǎng)膜下積液以及出血迅速吸收,患者視力預(yù)后較好。有時(shí)患者只要注射1～2次就可以取得良好的效果。但如果病灶成分以纖維血管膜為主,存在PED,則提示病變已經(jīng)進(jìn)入晚期,有研究者稱為“退行性新生血管”,比單純漿液性或出血性視網(wǎng)膜色素上皮脫離預(yù)后差。(3)脈絡(luò)膜息肉樣病變:該病是否可作為新生血管性AMD的特殊類型尚有所爭(zhēng)議,但作為亞洲人群高發(fā)且累及黃斑區(qū)、威脅視力的脈絡(luò)膜血管病變,有多數(shù)患者接受了標(biāo)準(zhǔn)抗VEGF治療。就治療效果而言,部分研究結(jié)果顯示脈絡(luò)膜息肉樣病變患者在接受抗VEGF治療后,視力能夠提高,且較AMD患者恢復(fù)更快;此外,脈絡(luò)膜息肉樣病變對(duì)PDT反應(yīng)也似乎更好,亞洲人群的多中心隨機(jī)對(duì)照(EVEREST)試驗(yàn)也證實(shí)聯(lián)合治療對(duì)脈絡(luò)膜息肉樣病變具有優(yōu)勢(shì)[23]。但是,目前尚缺乏長(zhǎng)期效果的Ⅰ級(jí)證據(jù)。(4)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜損傷:OCT顯示AMD患者治療前視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu),特別是外核層和內(nèi)外節(jié)交界層反射帶的完整性會(huì)影響患者視力預(yù)后,其完整性被破壞往往提示預(yù)后不良。應(yīng)用自發(fā)熒光技術(shù),能夠檢測(cè)RPE層的殘存功能,當(dāng)黃斑中心區(qū)域RPE自發(fā)熒光缺失時(shí),提示RPE完全損傷或萎縮,則預(yù)后不良。

我們目前采用的方案也是3+prn 方案[24],>95%的患者視力得到了穩(wěn)定和改善,極個(gè)別的AMD患者對(duì)抗VEGF效果不好,可強(qiáng)化治療,如2次注射間隔縮短或聯(lián)合PDT來(lái)治療。如3次玻璃體內(nèi)注藥治療后患者視力沒(méi)有提高或黃斑厚度沒(méi)有減輕, 則可以再試著用PDT治療。

新的治療方法為新生血管性AMD患者帶來(lái)希望的同時(shí),美國(guó)、英國(guó)等多個(gè)國(guó)家都更新了AMD診療指南;中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼底病學(xué)組也推出了適合我國(guó)國(guó)情的治療指南及臨床診療路徑,規(guī)范了臨床醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確診斷、全面評(píng)價(jià)和治療的原則。在此基礎(chǔ)上, 由于患者初始視力、病變特征,環(huán)境因素、基因背景等差異,對(duì)于療效的反應(yīng)也不同。因此在日常臨床實(shí)踐中,如何處理不同個(gè)體對(duì)藥物治療反應(yīng)的差異,為患者提供最優(yōu)化的個(gè)體化治療,更有效利用現(xiàn)有醫(yī)療資源,提高療效,這對(duì)眼科醫(yī)師臨床治療實(shí)踐提出了新要求。隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷深入和基因轉(zhuǎn)移技術(shù)的不斷提高,AMD的基因治療將為AMD患者帶來(lái)新的希望。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Friedman DS, O’Colmain BJ, Munoz B, et al. Prevalence of age-related macular degeneration in the United States[J]. Arch Ophthalmol, 2004,122(4):564-572.

[2] Evans J, Wormald R. Is the incidence of registrable age-related macular degeneration increasing?[J]. Br J Ophthalmol,1996,80(1):9-14.

[3] VanNewkirk M, Weih LM, McCarty CA, et al. Cause-specific prevalence of bilateral visual impairment in Victoria, Australia: the visual impairment project[J]. Ophthalmology,2001,108(5):960-967.

[4] Resnikoff S, Pascolini D, Etya’ale D, et al. Global data on visual impairment in the year 2002[J]. Arch Ophthalmol, 2004,82(11):844-851.

[5] Chew EY, Lindblad AS, Clemons T. Summary results and recommendations from the age-related eye disease study[J]. Arch Ophthalmol, 2009,127(12):1678-1679.

[6] Chakravarthy U, Wong TY, Fletcher A, et al. Clinical risk factors for age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis[J].BMC Ophthalmol, 2010,10:31.

[7] Beatty S,Koh H, Phil M, et al. The role of oxidative stress in the pathogenesis of age related macular degeneration[J]. Surv Ophthalmol, 2000, 45(2):115-134.

[8] Age-related eye disease study research group. A randomized placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplement with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age related macular degeneration and vision loss: AREDS reports no. 8[J]. Arch Ophthalmol, 2001, 119(10):1417-1436.

[9] Collier RJ, Wang Y, Smith SS, et al. Complement deposition and microglial activation in the outer retina in light-induced retinopathy: inhibition by a 5-HT1A agonist[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011, 52(11):8108-8116.

[10] Charbel Issa P, Chong NV, Scholl HP. The significance of the compliment system for the pathogenesis of age-related macular degeneration-current evidence and translation into clinical application[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2011, 249(2):163-174.

[11] Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions in age-related macular degeneration. Results of a randomized clinical trial. Macular Photocoagulation Study Group[J]. Arch Ophthalmol, 1993, 111(9):1200-1209.

[12] Nilason SE. From basic to clinical research: a journey with retina, the retina pigment epithelium, the cornea, age-related macular degeneration and hereditary degeneration, as seen in the rear view mirror[J]. Acta Ophthalmol Scand, 2006,84(4):452-465,451.

[13] Gelisken F,Inhoffen W,Karim-Zoda K, et al. Subfoveal hemorrhage after verteporfin photodynamic therapy in treatment of choroidal neovascularization[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2005,243(3):198-203.

[14] Tatar O,Aeam A,Shinoda K,et al. Expression of VEGF and PEDF in choroidal neovascular membranes following verteporfin photodynamic therapy[J].Am J Ophthalmol,2006,142(1):95-104.

[15] Matsuoka M, Ogata N, Otsuji T, et al. Expression of pigment epithelium derived factor and vascular endothelial growth factor in choroidal neovascular membranes and polypoidal choroidal vasculopathy[J]. Br J Ophthalmol,2004,88(6):809-815.

[16] Gragudas ES,Adamis AP,Cunningham ET Jr,et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration[J].N Engl J Med,2004,35l(27):2805-2816.

[17] Tufail A, Patel PJ, Egan C,et al.Bevacizumab for neovascular age related macular degeneration (ABC Trial): multicentre randomised double masked study[J].BMJ,2010,340:c2459.

[18] Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration[J]. N Eng J Med,2006, 355(14): 1419-1431.

[19] Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration[J]. N Eng J Med,2006,355(14): 1432-1444.

[20] Congdon N, O’Colmain B, Klaver CC,et al.Causes and prevalence of visual impairment among adults in the United States[J].Arch 0phthalmol,2004,122(4):477-485.

[22] Klein R, Klein BE, Knudtson MD,et al.Fifteen-year cumulative incidence of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study[J].Ophthalmology,2007,114(2):253-262.

[23] Wong TY, Chong EW, Wong WL,et al. Prevalence and causes of low vision and blindness in an urban malay population: the Singapore Malay Eye Study[J].Arch 0phthalmol,2008,126(8):1091-1099.