劉超 狄紅杰

肥胖與老年癡呆關系的研究進展

劉超 狄紅杰

良好的認知功能是老年人高質(zhì)量生活的主要標志之一。然而，人類的認知功能大約從65歲開始下降，在＞65歲的人群中，癡呆的發(fā)病率達到了6%～10%，其中，大約2／3為阿爾茨海默病（Alzheimer's di?sease）。隨著發(fā)病率的不斷攀升，癡呆已經(jīng)成為世界各國嚴重的社會經(jīng)濟負擔。在過去的10余年中，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，中年時期肥胖能顯著提高老年癡呆的發(fā)病風險。

1 肥胖對大腦結(jié)構(gòu)和功能的影響

癡呆是由于大腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性、持續(xù)性智能損害綜合征，現(xiàn)有的研究資料顯示，肥胖會導致大腦微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進而影響大腦功能［1］。

大腦隨年齡的增長而萎縮，而肥胖可加速腦萎縮的進程。肥胖人群的大腦常顯示損傷征象。研究人員通過核磁共振掃描圖像發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量超出正常范圍越多，腦組織退化越嚴重，肥胖人群的腦組織比體質(zhì)量正常者平均少8%，超重者則比體質(zhì)量正常者平均少4%。進一步的研究提示，肥胖者腦組織損失主要位于大腦額葉和顳葉，這些區(qū)域是計劃和記憶的關鍵部位。此外，掌管注意力和執(zhí)行的前扣帶回，管理長期記憶的海馬體等也有所受累。

研究人員通過核磁共振彌散張量成像技術，發(fā)現(xiàn)隨著體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的上升，腦內(nèi)白質(zhì)進行性下降［2］，不僅如此，肥胖患者右側(cè)小腦、左側(cè)中央后回、豆狀核、額中回等部位的灰質(zhì)密度也減低［3］。

進一步的研究還觀察了肥胖對腦內(nèi)化學物質(zhì)的影響，研究較多的是N?乙酰天門冬氨酸（N?acetyl as?partic acid，NAA）。NAA是神經(jīng)系統(tǒng)的特定代謝產(chǎn)物，通常被作為腦內(nèi)神經(jīng)元變化的一個標志物，它由天門冬氨酸和乙酰輔酶A在神經(jīng)元線粒體中合成，是人腦中最集中的神經(jīng)肽，在大腦中通常維持在一個極高的濃度水平，是預示大腦整體健康狀況的物質(zhì)，此物質(zhì)含量越高，意味著大腦的健康和功能狀況越佳。有研究提示，BMI越高者，其大腦額葉、頂葉和顳葉區(qū)域白質(zhì)和灰質(zhì)內(nèi)的NAA含量越低［4］。

2 肥胖和老年癡呆的關系

已有多項研究證實，中年肥胖顯著提高老年癡呆的風險。這些研究平均隨訪時間為5～37年，其中，最大的一項研究納入10 276例中年美國人，他們在1964～1973年間的年齡都在40～45歲。試驗人員一直進行跟蹤調(diào)查他們的健康狀況直至1994年，結(jié)果顯示，共有713名參與者患老年癡呆，進一步分析發(fā)現(xiàn)，中年肥胖患者發(fā)生老年癡呆的比例較正常體質(zhì)量人群上升了74%，而超重的患者較正常體質(zhì)量人群的發(fā)病率亦上升了35%［5］。

根據(jù)瑞典雙胞胎統(tǒng)計所提供的雙胞胎數(shù)據(jù)（the Swedish adoption／twin study of aging，SATSA）［6］，研究人員對≥65歲的雙胞胎進行了研究，發(fā)現(xiàn)與BMI正常的人相比，中年時期超重或肥胖的人在晚年患上癡呆癥、阿爾茨海默病或血管性癡呆的風險要高出80%。排除教育狀況、糖尿病或血管疾病等其他因素后，結(jié)果依然如此。這與美國卡什研究（the Cache County study）［7］及Paola等［8］的研究結(jié)果相似。

除了采用BMI之外，腰圍等指標也被用來觀察肥胖與老年癡呆的相關性。有研究提示，老年癡呆的風險與腰圍關系更為密切［9］，在亞洲人群中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果［10］。

還有一些研究者觀察了持續(xù)肥胖與逐漸肥胖對老年癡呆的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中年階段持續(xù)肥胖較逐漸肥胖的人更容易出現(xiàn)老年癡呆，說明肥胖對老年癡呆的發(fā)病風險具有累積作用。另外，英國的白宮Ⅱ研究（the WhitehallⅡStudy）發(fā)現(xiàn)，隨著BMI的增長，簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）積分逐漸降低，患者記憶力和執(zhí)行功能下降［11］。但SATASA研究卻沒能證明此結(jié)論［12］。

盡管中年期肥胖與老年癡呆關系密切，但老年肥胖與癡呆的關系尚不確定。心血管健康研究（cardi?ovascular health study）發(fā)現(xiàn)，消瘦老年人發(fā)生癡呆的風險更高，而肥胖卻能降低癡呆的風險［13］，其他的一些研究也不能明確說明老年肥胖與癡呆的相關性［14］。

Anstey等［15］對有關肥胖與老年癡呆關系研究的文獻進行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)肥胖與老年癡呆的關系呈U型，＜60歲時肥胖與老年癡呆呈正相關，而老年期的肥胖與老年癡呆卻沒有明顯的相關性，因此，此領域尚需更多的前瞻性研究，以進一步闡明老年肥胖與認知功能障礙之間的內(nèi)在聯(lián)系。

3 肥胖影響大腦的作用機制

中年時期的肥胖可以顯著增加老年癡呆的發(fā)病風險，但肥胖究竟如何影響大腦的結(jié)構(gòu)和功能，目前并未得出一致性結(jié)論，可能與下列因素相關。

3.1 肥胖相關疾病的影響 迄今為止，比較被大家認可的一個理論是，肥胖相關的疾病對大腦的影響十分關鍵。肥胖伴隨的某些疾病如睡眠呼吸暫停綜合征，使大腦缺氧，進一步損傷大腦［16］。肥胖同時易并發(fā)高血壓、心腦血管疾病和糖尿病等，這些疾病都會影響大腦的健康。另有研究發(fā)現(xiàn)，在中年人中，同時患肥胖和高血壓等疾病的個體，年老后患癡呆的概率比僅患一種疾病者顯著增高［17］。

3.2 脂肪組織相關激素、細胞因子的影響 大量的研究證實，脂肪組織分泌的激素、細胞因子等也是大腦損傷的重要因素。這些因子可以直接作用于血管或者通過血腦屏障，破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。這一領域研究最多的為瘦素。

脂肪組織在體內(nèi)分布廣泛，根據(jù)部位分為以下2類：內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪，2種脂肪組織表達的脂原性激素和細胞因子也不一樣。內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生瘦素、腫瘤壞死因子α、白介素6等，這些因子已經(jīng)被證明在體內(nèi)炎癥過程中扮演重要角色。肥胖患者血中瘦素的含量顯著升高。而皮下脂肪則可以產(chǎn)生一些保護性物質(zhì)，從而抵消內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生的激素或細胞因子對代謝穩(wěn)定的破壞。

瘦素是一種多效性脂原性激素，它可以調(diào)節(jié)能量平衡，具有神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫功能，幫助維持體內(nèi)葡萄糖、脂質(zhì)的穩(wěn)定并促進脂肪酸的氧化。另外，瘦素在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫中起著允許作用［18］，在大腦的發(fā)育、認知功能和老化中也扮演關鍵角色。瘦素通過海馬影響學習及記憶功能［19］，還可以直接作用于下丘腦神經(jīng)核，如弓狀核，調(diào)節(jié)人體能量的消耗和食物的攝取，并影響下丘腦早期的發(fā)育，提高認知功能。肥胖患者血中瘦素含量增加，但其通過血腦屏障的量卻很少，加上隨著年齡的增長，肥胖患者出現(xiàn)瘦素抵抗，下丘腦部位瘦素濃度反而下降，由此影響大腦的功能。

另外，脂原性激素和細胞因子還能分泌致炎物質(zhì)，后者導致肥胖患者的大腦呈現(xiàn)慢性炎癥反應，由此損傷學習和記憶功能，這也是阿爾茨海默病的特征。

3.3 遺傳因素的影響 雖然肥胖與生活方式有關，但遺傳因素在肥胖的發(fā)生和發(fā)展過程中也起著重要作用。有研究者認為，肥胖與老年癡呆的發(fā)生可能具有相同的遺傳基因［20］。其中，第1個被發(fā)現(xiàn)的是脂肪量和肥胖關聯(lián)基因（FTO），它被證明在體質(zhì)量和腦功能方面均有作用［21］。攜帶這個基因不僅可以導致肥胖，還與部分腦區(qū)如額葉的萎縮有關。發(fā)生FTO基因突變的老人，大腦額葉和枕葉區(qū)域均比正常人減少。今后，尚需進一步明確基因變異是否或如何影響大腦的結(jié)構(gòu)和功能。

其他一些因素如飲食、過氧化物酶體增生物激活受體α等也被發(fā)現(xiàn)在肥胖導致老年癡呆的過程中起一定的作用。

4 小結(jié)與展望

肥胖和癡呆已經(jīng)成為世界性的流行性疾病，而中年時期的肥胖是導致老年癡呆的關鍵因素之一，因此，積極防治體質(zhì)量過增對預防老年感知功能異常至關重要。

雖然肥胖導致老年癡呆的發(fā)病機制尚不明確，循證醫(yī)學的依據(jù)亦不足，但通過控制中年時期的肥胖能降低老年癡呆的發(fā)病風險已經(jīng)成為不爭的事實。而控制肥胖的有效手段之一就是生活方式的調(diào)整，包括平衡膳食和適當?shù)倪\動，這些舉措被證實對大腦具有保護作用［22］。另外，人們也寄希望于通過減重手術治療肥胖以降低老年癡呆的發(fā)病風險［23］，但還需要長期的大樣本的臨床研究來證實。

鑒于肥胖和老年癡呆已經(jīng)成為一個越來越嚴重的公共健康問題，這就要求全社會行動起來，積極控制肥胖的流行，從而降低老年癡呆的風險。

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