柴瀟瀟 王秀麗

·綜述與講座·

N-甲基-D-門冬氨酸受體2B亞基在抑郁癥形成機制中作用的研究進展

柴瀟瀟 王秀麗

NR2B；NMDA受體；抑郁癥；BDNF；HPA

抑郁癥是一種精神科常見的疾病。它的臨床特征以心境低落，快感缺失，負(fù)性思維和精力減退為核心，嚴(yán)重的可使患者的社會功能、職業(yè)功能下降，并給患者家庭、社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。目前抑郁癥的確切發(fā)病機制尚不明確，但大部分學(xué)者認(rèn)為邊緣系統(tǒng)異常可能是抑郁癥發(fā)病的主要原因,其中海馬作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，在抑郁形成中發(fā)揮重要作用。NMDA受體是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的離子型谷氨酸受體，主要由NR1、NR2(A、B、C和D)和NR3(A和B)3種亞型組成，在神經(jīng)元可塑性，情緒調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著重要作用[1]，其NR2B亞基主要分布于前腦區(qū)如海馬和紋狀體，與情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)[2]。在強迫游泳實驗制備的抑郁模型中，大鼠海馬中含有NR2B亞基的NMDA受體(NR2B)表達水平明顯升高，而NR2A水平未見明顯改變，而給予NMDA受體拮抗劑氯胺酮可以降低NR2B水平改善抑郁癥狀；同樣在大鼠抑郁模型中，有研究發(fā)現(xiàn)在給予氯胺酮以及NR2B受體特異性拮抗劑后，大鼠抑郁癥狀明顯改善[3]。這些研究均提示NR2B尤其是海馬NR2B的表達變化在抑郁形成過程中發(fā)揮重要作用，因此本文擬對NR2B在抑郁形成中的作用研究進展作一綜述。

1 NR2B亞基的基本特性

1.1 NR2B亞基的結(jié)構(gòu) NR2B亞基由1456個氨基酸組成。分子量為170～180 kDa,親水性分析發(fā)現(xiàn)NR2B亞基有一個細(xì)胞外NH、末端信息肽、4個跨膜域(M-M3)。其中M 是一個面向胞質(zhì)向內(nèi)膜反折的膜袢區(qū)。形成一個離子通道，組成NMDA受體的所有亞基M2上都有一個相應(yīng)的天門冬氨酸(Asn)殘基，形成一個Asn環(huán)(該環(huán)是NMDA受體離子通道的中心部分，決定該離子通道的通透性及電導(dǎo))。雖然NR2B亞型和其他谷氨酸受體有相同的基本結(jié)構(gòu)。但NR2B有細(xì)胞內(nèi)的C端區(qū)域，約600個氨基酸組成的保守序列。

1.2 NR2B亞基的激活 NR2B的膜外部分具有谷氨酸位點，該位點外形呈球囊狀，由S1與S2兩區(qū)域相對向外延伸折疊組成，配體結(jié)合于S1、S2折疊區(qū)中心裂部分，維持S1、S2的閉合狀態(tài)。NR2B谷氨酸位點與激動劑結(jié)合引起位點“關(guān)閉”，將導(dǎo)致通道的開放，受體激活；該位點與抑制劑結(jié)合引起位點的“開放”將導(dǎo)致通道的關(guān)閉，受體失活。一般狀況下，谷氨酸和甘氨酸可共同激活NR2B受體，由于谷氨酸結(jié)合位點位于NR2亞基上，甘氨酸位點位于NR1亞基上，所以單一的NR2B亞型沒有通道功能，當(dāng)與NR1亞基結(jié)合后NR2B亞基即被激活，對Ca2+有較高通透性，可被Zn2+、MK-801及Mg2+所阻斷。

2 NR2B亞基在抑郁癥的形成中的調(diào)節(jié)作用

2.1 大腦皮層NR2B亞基與BNDF的關(guān)系 腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)是在腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，它廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，在抑郁癥的發(fā)病過程中起到重要作用。BDNF在高等動物中，主要通過原肌球蛋白相關(guān)激酶受體(TrkB)促進神經(jīng)元分化，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)，給多種與調(diào)節(jié)情緒行為的關(guān)鍵腦區(qū)提供營養(yǎng)支持[4]，其表達增多可促進海馬的神經(jīng)發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)：生前患有抑郁的患者尸檢觀察到大腦皮層BDNF水平明顯減少[5]；然而生前經(jīng)過抗郁治療的患者，其大腦皮層BDNF水平可升高甚至恢復(fù)至正常水平[6]。Hasselbalch等[7]也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清BDNF含量顯著低于經(jīng)正規(guī)抗抑郁治療患者及正常人群，且血清BDNF缺乏程度與抑郁癥嚴(yán)重呈正相關(guān)。由此可見，BDNF的釋放明顯減少，可能和抑郁癥的發(fā)生發(fā)展存在密切的聯(lián)系。

研究發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元中，給予BDNF可通過TrkB/Src/PLC-γ1 信號通路，TrkB觸發(fā)Src的活性，激活后Src有正反饋作用，促進TrkB的充分激活，通過Src的信號傳輸?shù)絇LCG1使它被激活，刺激磷脂酶C和鈣離子通道開放，促進谷氨酸的釋放[8]。 同樣，向背側(cè)紋狀體內(nèi)注射BDNF，通過激活TrkB受體發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[9]，TrkB活化后，能夠激活下游分子ERK1/2[10]，繼而激活NR2B的信號級聯(lián)反應(yīng)，NR2B與PSD-95(postsynaptic density protein 95，一種在興奮性突觸后密集區(qū)中純化鑒定出的腳手架蛋白，在谷氨酸受體的信號整合和轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有關(guān)鍵性作用)結(jié)合后，通過PSD-95的PDZ(1-3)、SH3和GK結(jié)構(gòu)域，募集下游信號分子，激活NMDA受體[11]，從而增加NR2B的表達。NR2B的表達上調(diào)后，可增強海馬基底部AMPA受體依賴型突觸傳遞，維持正常的學(xué)習(xí)記憶[12]。因此，BDNF的減少將下調(diào)NMDA受體的NR2B亞基的調(diào)節(jié)表達，通過對海馬部位信號傳遞的削弱導(dǎo)致正常的情緒、學(xué)習(xí)等功能下降，從而引發(fā)抑郁癥。

2.2 NR2B亞基與海馬神經(jīng)元損傷的關(guān)系 谷氨酸是一種重要的內(nèi)源性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的離子型谷氨酸受體NMDA結(jié)合，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。Liu等[13]發(fā)現(xiàn)在慢性應(yīng)激導(dǎo)致的大鼠抑郁模型中海馬谷氨酸含量增加， 同時NMDA 受體NR1/NR2B亞基以及p-NMDAR表達增加，而AMPA 受體 GluR2/3 亞基以及p-AMPAR表達減少，給予NMDA受體拮抗劑MK-801能夠減少海馬谷氨酸含量并減輕抑郁，而給予AMPA 受體拮抗劑NBQX則沒有這種作用。這些研究表明，海馬的谷氨酸含量增加以及其兩種受體：NMDA 受體和AMPA受體表達失調(diào)，可能與抑郁形成有關(guān)。高濃度的谷氨酸則易成為神經(jīng)毒素，通過誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激使細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)上調(diào)，激活c-jun氨基末端激酶(JNK)和p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑，隨后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而，導(dǎo)致某些神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展[14]。過量的谷氨酸和NMDA受體結(jié)合，在NR2B的調(diào)節(jié)下會產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)毒性作用，這種神經(jīng)毒性的累積被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)生的重要原因。臨床研究已經(jīng)證實，海馬神經(jīng)元萎縮和破壞是抑郁癥患者主要病理表現(xiàn)之一[15]。上述研究提示：海馬谷氨酸含量增加，可能通過激活NMDA 受體，在NR2B的調(diào)節(jié)下，介導(dǎo)海馬神經(jīng)元的的損傷，NR2B可能是治療抑郁癥的一個重要靶點。

近年來我們主要依靠5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素等藥物增加突觸活性治療抑郁癥[16]。有研究表明，5-HT 7型受體表達整個大腦，包括丘腦和海馬[17]。長期(2～24 h)激活5 -HT 7受體促進神經(jīng)生長因子的表達，包括血小板衍生的生長因子(PDGF )及β受體等，可保護神經(jīng)元抵抗NMDA誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。相對于長期激活的5-HT 7受體，急性(5 min)處理分離的大鼠海馬的神經(jīng)元，并給予5-HT 7受體激動劑5-CT，會增強NMDA誘發(fā)的峰值電流，增加NR1 NMDA受體亞單位的磷酸化，同時差異性改變了NR2B和NR2A亞基磷酸化狀態(tài)：NR2B細(xì)胞表面表達減少，而NR1和NR2A表面表達沒有顯著改變。因此說明5-HT激動劑可通過改變NR2B的表達來治療抑郁癥。隨后，Ibrahim等[18]對重度抑郁癥患者進行了1組隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗研究，研究對象接受分別接受選擇性NR2B受體拮抗劑MK-0657單藥治療(4～8 mg/d)或安慰劑為12 d。按漢密爾頓抑郁量表評分、貝克憂郁量表等評價抑郁癥狀改善情況。早在第5天即觀察到接受MK-0657的患者有顯著的抗抑郁效果。這進一步證實了NR2B在抑郁形成中的作用。

2.3 NR2B亞基與下丘腦-垂體-腎上腺軸的關(guān)系 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸 (HPA軸)[19]在人體的應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。當(dāng)應(yīng)激信號沿中樞神經(jīng)達到下丘腦室旁核時,會引起由41個氨基酸組成的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)或稱CRH的分泌。CRF可以促進垂體前葉合成、分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。后者促進腎上腺皮質(zhì)的束狀帶-網(wǎng)狀帶合成、分泌以皮質(zhì)醇為中心的糖皮質(zhì)激素，促使機體各組織發(fā)生應(yīng)激防御反應(yīng)。因此長期慢性外界刺激作用在HPA軸上，可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平升高[20]，促進谷氨酸釋放，同時抑制谷氨酸在突觸間隙被重新攝取，從而導(dǎo)致胞外谷氨酸大量聚集，激活神經(jīng)細(xì)胞膜上的NR2B，導(dǎo)致Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流，從而導(dǎo)致胞內(nèi)鈣超載[21]。Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合于一氧化氮合酶相應(yīng)位點，催化NO生成，NO和超氧自由基可產(chǎn)生過氧化亞硝酸酸根(ONOO-)，損傷線粒體，導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡。海馬作為調(diào)節(jié)HPA軸的高位中樞，富含糖皮質(zhì)激素受體，故在此過程中極易因糖皮質(zhì)激素過量而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞受損。海馬作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，與情緒調(diào)節(jié)以至抑郁形成密切相關(guān)，因此下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活可能通過上調(diào)NR2B受體，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元損傷，參與抑郁形成。

目前，關(guān)于NMDA受體的NR2B亞基調(diào)節(jié)作用的研究越來越多，其與抑郁形成的關(guān)系雖未完全明確，但NR2B亞基拮抗劑的抗抑郁作用愈來愈受到關(guān)注，這也為抑郁癥的臨床治療提供了理論基礎(chǔ)和新的方向，值得關(guān)注。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.21.051

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