張 煒，王 綺（綜述），張 玲，陳彥平（審校）

（1.河北省保定市第一醫(yī)院口腔科，河北 保定 071000；2.河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部，河北 保定 071000；3.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院口腔科，河北 石家莊 050011）

涎腺腺樣囊性癌肺轉(zhuǎn)移與PPAR γ

張 煒1，王 綺2（綜述），張 玲1，陳彥平3*（審校）

（1.河北省保定市第一醫(yī)院口腔科，河北 保定 071000；2.河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部，河北 保定 071000；3.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院口腔科，河北 石家莊 050011）

口腔腫瘤；涎腺；腫瘤轉(zhuǎn)移；綜述文獻(xiàn)

涎 腺腺樣囊性癌 （salivary adenoid cystic carcinoma，SACC）為較常見的惡性腫瘤，約占涎腺腫瘤的11%，發(fā)病率居涎腺癌的第2位。SACC易侵犯神經(jīng)，侵襲性極強(qiáng)，組織類型及腫瘤生長(zhǎng)的部位與預(yù)后密切相關(guān)［1］。SACC是口腔頜面部惡性腫瘤中轉(zhuǎn)移率最高的腫瘤之一，轉(zhuǎn)移部位以肺部最多見［2］，已引起人們廣泛關(guān)注，對(duì) SACC肺轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究也日益增多，但目前尚無有效方法預(yù)測(cè)SACC患者是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是一種激活的核轉(zhuǎn)錄因子，因它能被過氧化物酶體增殖因子活化而得名。PPAR家族是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族成員，當(dāng)配體被激活時(shí)，其輔助激活因子亦被激活從而發(fā)揮作用［3］。PPAR家族分 3種亞型，PPAR α、PPARβ和PPAR γ。其中PPAR γ通過反阻抑作用在巨噬細(xì)胞抗炎領(lǐng)域作用明顯［4］。現(xiàn)將 SACC肺轉(zhuǎn)移的臨床病理特點(diǎn)、發(fā)生機(jī)制及肺轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展綜述如下。

1 SACC肺轉(zhuǎn)移的生存率與臨床病理特點(diǎn)

1.1 SACC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要因素：局部實(shí)施根治性手術(shù)后，治療失敗率較高，包括局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中后者占治療失敗的 45%～75%［5］。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常伴有局部復(fù)發(fā)，但也有未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)卻出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。肺部是最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位，其他轉(zhuǎn)移部位還有骨、腦、腎等。相對(duì)而言，肺部轉(zhuǎn)移灶較其他部位轉(zhuǎn)移更早出現(xiàn)，平均相差約16個(gè)月［6］。Sung等［7］對(duì) 46例原發(fā)灶治療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，90%的患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移時(shí)沒有肺部癥狀，而其他部位發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶時(shí)，絕大部分患者已有骨骼疼痛、頭痛、血尿等相關(guān)癥狀。此外，SACC肺轉(zhuǎn)移患者比其他部位轉(zhuǎn)移的患者的平均生存時(shí)間要長(zhǎng)，相差1～3年。

黃敏嫻等［8］對(duì) 112例 SACC患者隨訪至少 10年的研究顯示，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為 33.9%。與之相近的是Spiro等［9］隨訪至少10年的177例SACC患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為39%。薛桂平等［10］對(duì)61例SACC患者術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為 29.5%。總之，因SACC肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，而且可發(fā)生的較晚，原發(fā)灶根治性切除后，仍應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

1.2 SACC肺轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的重要因素［7］：Ciccolallo等［11］統(tǒng)計(jì)的歐洲 SACC患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后5年和10年相對(duì)生存率為36.5%和10.0%，SACC總體生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sung等［7］的回顧研究中未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的SACC患者的5年和 10年疾病特異性生存率分別為88%和72%，而出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年和10年疾病特異性生存率分別為76%和48%。

1.3 SACC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移與臨床分期顯著相關(guān)：Spiro等［9］提出，早期診斷對(duì)于減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生至關(guān)重要。Umeda等［12］認(rèn)為，雖然TⅠ、TⅡ期腫瘤肺轉(zhuǎn)移晚于TⅢ、TⅣ期，但在長(zhǎng)期觀察后不同分期的肺轉(zhuǎn)移率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有報(bào)道認(rèn)為頸部淋巴結(jié)陽性與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有著顯著相關(guān)性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的SACC患者仍有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，只是比轉(zhuǎn)移陽性的患者發(fā)生較晚［9，13］。

在原發(fā)灶部位、原發(fā)灶術(shù)區(qū)邊緣、神經(jīng)侵犯等因素與肺轉(zhuǎn)移的關(guān)系上眾研究存在爭(zhēng)議。Sung等［7］認(rèn)為原發(fā)灶部位與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，即口咽部除鼻竇外小涎腺 SACC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率最高，大涎腺次之，鼻竇小涎腺的轉(zhuǎn)移率最低；Barrett等［14］提出，原發(fā)灶術(shù)區(qū)邊緣轉(zhuǎn)移陰性患者的 10年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率要明顯高于轉(zhuǎn)移陽性患者（74.4%vs39.4%）。

文獻(xiàn)報(bào)道，病理組織類型與SACC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系不一致。有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤病理分級(jí)高的實(shí)性型發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的傾向性高但差異并不顯著［8－9］。也有研究報(bào)道，雖然管狀型或篩狀型短期內(nèi)肺轉(zhuǎn)移率低，但長(zhǎng)期觀察后轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］。也有學(xué)者認(rèn)為腫瘤病理分級(jí)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不相關(guān)［5］。

SACC肺轉(zhuǎn)移率與患者的性別、年齡、癥狀持續(xù)時(shí)間、原發(fā)灶治療方式以及原發(fā)灶復(fù)發(fā)等因素關(guān)系不大［5－7，13］。不同年代原發(fā)灶的治療方式不同，很大程度地控制了局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的控制并不顯著［9］。因此，許多學(xué)者從分子生物學(xué)角度對(duì)SACC轉(zhuǎn)移機(jī)制進(jìn)行了大量的研究。

2 SACC肺轉(zhuǎn)移機(jī)制

2.1 分子生物學(xué)研究基礎(chǔ)：SACC分子生物學(xué)的研究近年來發(fā)展迅速，多個(gè)體外培養(yǎng)高、低轉(zhuǎn)移細(xì)胞系的建立給SACC分子生物學(xué)的研究打下了良好的基礎(chǔ)。包括北京醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)研究部建立的SACC-83［15］；上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院建立的SACC-M、SACC-2細(xì)胞系；日本神戶大學(xué)建立 的 KOA-1細(xì) 胞 系［16］；Franca等［17］建 立 的SACCACC2細(xì)胞系。這些細(xì)胞系被廣泛地用于SACC蛋白質(zhì)組學(xué)［18］、基因表達(dá)差異［19］、腫瘤轉(zhuǎn)移裸鼠模型建立以及基因與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的多種研究。在研究腺樣囊腺癌成瘤性方面，Sun等［20］利用順反子逆轉(zhuǎn)錄病毒載體介導(dǎo)LI-2基因轉(zhuǎn)染SACCM細(xì)胞，隨后定量檢測(cè)轉(zhuǎn)染后細(xì)胞及母細(xì)胞的生長(zhǎng)速度和DNA含量發(fā)現(xiàn)無差異，光鏡觀察SACC-M細(xì)胞轉(zhuǎn)移腫瘤分化較差，胞外基質(zhì)較少，轉(zhuǎn)染 LI-2細(xì)胞的腫瘤分化好，胞外基質(zhì)厚。說明LI-2轉(zhuǎn)染可以降低腫瘤的致癌性并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化。

2.2 高轉(zhuǎn)移細(xì)胞系血行轉(zhuǎn)移：有研究［21］表明SACC腫瘤細(xì)胞已侵入血管，造成血行性轉(zhuǎn)移，而出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶。然而目前，對(duì)于SACC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍知之甚少。關(guān)曉峰等［21］從 SACC-2細(xì)胞系中成功篩選到了具有高轉(zhuǎn)移能力的 SACC克隆株SACC-M，其轉(zhuǎn)移率為96%，而SACC-2的轉(zhuǎn)移率為18%。證實(shí)轉(zhuǎn)移性腺樣囊性癌細(xì)胞使血小板聚集的能力與其轉(zhuǎn)移率、轉(zhuǎn)移灶的重量呈高度正相關(guān)。

關(guān)曉峰等［22］對(duì) SACC高低轉(zhuǎn)移細(xì)胞系應(yīng)用抑制性消減雜交方法研究2個(gè)細(xì)胞系基因表達(dá)上的差異發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于高轉(zhuǎn)移細(xì)胞系SACC-M，在低轉(zhuǎn)移系SACC-2中有12個(gè)基因高表達(dá)，這12個(gè)呈低表達(dá)的基因譜是多樣的，涉及促血管生成、蛋白合成、代謝、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、DNA復(fù)制等多方面功能，顯示口腔SACC高轉(zhuǎn)移性的活動(dòng)與這些基因群的表達(dá)缺失或被抑制有關(guān)。

孫俊勇等［23］對(duì)腺樣囊性癌高低轉(zhuǎn)移的細(xì)胞株應(yīng)用蛋白雙向電泳和質(zhì)量指紋譜分析等蛋白質(zhì)組方法進(jìn)行差減處理，發(fā)現(xiàn)2組細(xì)胞系有12個(gè)蛋白質(zhì)點(diǎn)表達(dá)水平存在明顯差異，其中轉(zhuǎn)酮醇酶、v-Ha-ras蛋白等在SACC-2中低表達(dá)，在SACC-M中高表達(dá)；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這12個(gè)差異蛋白質(zhì)點(diǎn)主要涉及核酸合成、細(xì)胞增殖、腫瘤增長(zhǎng)、促血管生成、細(xì)胞分裂和凋亡等，其轉(zhuǎn)移機(jī)制多與細(xì)胞的代謝增殖、基因轉(zhuǎn)錄、Ras細(xì)胞信號(hào)通路有關(guān)。

Hu等［24］對(duì)SACC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分子調(diào)控研究發(fā)現(xiàn)，絲裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activation protein kinases，MAPK）上游關(guān)鍵信號(hào)分子的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）在SACC-LM與SACC-83的表達(dá)有明顯差異。ERK在有肺轉(zhuǎn)移的細(xì)胞系中表達(dá)無論在基因水平、蛋白水平，還是酶活性水平，均顯著高于無轉(zhuǎn)移的細(xì)胞系，這更加有力地說明了SACC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移與ERK有關(guān)系。而MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路則可能參與是 SACC轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。MAPK被活化后，增強(qiáng)c-fos和c-jun基因的表達(dá)，從而參與細(xì)胞分化、癌變和惡性進(jìn)展。

Ferrara等［25］研究 252 467例患者 PPAR γ存在10種常見腫瘤中；有學(xué)者［26］報(bào)道PPAR γ基因表達(dá)異常與膀胱癌的發(fā)病率增加有密切關(guān)系。表明PPAR γ激動(dòng)劑可使 MAPK磷酸化，從而參與MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，PPAR γ激動(dòng)劑是否在SACC肺轉(zhuǎn)移中起作用，還未見報(bào)道。

3 SACC肺轉(zhuǎn)移的治療

SACC肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，是影響預(yù)后的重要因素，應(yīng)早期預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。薛桂平等［10］認(rèn)為手術(shù)輔以術(shù)后放療比單純手術(shù)組能更好地控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。也有學(xué)者提出，受遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響，手術(shù)切除原發(fā)灶輔以術(shù)后放療并不能顯著提高生存率，但是可延緩遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間［13］。

SACC的肺部轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)緩慢又絕大部分沒有癥狀，加之受技術(shù)條件限制，對(duì)這些無癥狀的肺轉(zhuǎn)移灶是否處理仍存在很大爭(zhēng)議。Locati等［27］對(duì)收治的20例SACC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行了肺灶切除術(shù)，其中有 11例患者肺部轉(zhuǎn)移灶徹底切除（RO組），另外9例因?yàn)榘l(fā)生了雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移且轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多而不能徹底切除（R2組）。RO組的11例患者中接近90%的發(fā)生復(fù)發(fā)，最終在隨訪結(jié)束時(shí)有7例死亡。R2組的術(shù)后中位生存時(shí)間與未行肺灶切除的患者中位生存時(shí)間差別不大，而RO組則有較長(zhǎng)的生存時(shí)間，在術(shù)后肺部未發(fā)生進(jìn)展的時(shí)間上，RO組長(zhǎng)于R2組。原發(fā)灶徹底切除至肺灶出現(xiàn)之間的這段無瘤生存時(shí)間如果≥36個(gè)月，則肺灶切除后預(yù)后較好，這可能與腫瘤細(xì)胞生物進(jìn)展性較弱有關(guān)。Bianchi等［28］對(duì)8例肺部單發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的患者行肺灶根治切除，除1例患者因轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)死亡外，其余7例患者在術(shù)后隨訪的1～12年內(nèi)生存良好。但是2個(gè)研究受數(shù)量所限，肺灶徹底切除是否對(duì)疾病控制有效無法定論。

Theocharis等［29］研究49例舌部鱗狀細(xì)胞癌患者的免疫組織化學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn) PPAR γ在其中高表達(dá)。來自法國(guó)人口研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道PPAR γ在不同靶器官部位發(fā)揮作用，而作用于頭頸部癌癥則風(fēng)險(xiǎn)降低 15%［30］。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，發(fā)現(xiàn)肝素、金屬蛋白酶抑制劑BB-94以及血管生成抑制劑TNP470或聯(lián)合順鉑等眾多藥物能抑制SACC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，但臨床階段研究尚未發(fā)現(xiàn)有效的化學(xué)藥物［29－30］。

綜上所述，SACC雖然惡性程度較高，但由于總的發(fā)生率相比于其他腫瘤少，前10年的研究主要集中在免疫組織化學(xué)、病理學(xué)分析等臨床應(yīng)用方面，并且由于樣本量的限制，免疫組織化學(xué)研究中的樣本數(shù)也不多。近年來，隨著臨床應(yīng)用與基礎(chǔ)科研的逐步結(jié)合以及一系列細(xì)胞株的建立，對(duì)于SACC家族的研究深入到了分子和蛋白的水平，并且取得了大量數(shù)據(jù)，但正如所有探索性研究一樣，如何選取下一步的研究對(duì)象成為探討SACC發(fā)生機(jī)制、轉(zhuǎn)移機(jī)制的瓶頸。各種條件的限制使我們不可能對(duì)獲得的感興趣基因一一研究。如何從這些信息中尋找有用的靶點(diǎn)，結(jié)合轉(zhuǎn)基因、RNAi技術(shù)等的應(yīng)用，是亟待解決的下一個(gè)問題。

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（本文編輯：許卓文）

R739.8

A

1007-3205（2014）10-1237-03

2014－01－13；

2014－02－25

張煒（1976－），女，河北保定人，河北省保定市第一醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事口腔疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969／j.issn.1007-3205.2014.10.047