陳智偉綜述，陸士娟審校(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院心內(nèi)科，海南 ?？?570208)

網(wǎng)膜素與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

陳智偉綜述，陸士娟審校
(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院心內(nèi)科，海南 ?？?570208)

網(wǎng)膜素(Omentin)是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，由內(nèi)臟脂肪組織中血管基質(zhì)細(xì)胞特異性分泌表達(dá)，在皮下脂肪組織中表達(dá)甚微。研究發(fā)現(xiàn)其具有增強(qiáng)胰島素敏感性、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能、舒張血管、促進(jìn)血管再生、抗動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化等生理作用，在肥胖、胰島素抵抗、炎癥狀態(tài)下表達(dá)明顯降低，與糖尿病、肥胖高心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切關(guān)聯(lián)，其水平的變化是心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制之一。

網(wǎng)膜素；肥胖；胰島素抵抗；心血管疾病

自從瘦素被發(fā)現(xiàn)以來，脂肪因子便成為研究熱點(diǎn)。研究表明，脂肪組織不單是一個(gè)能量?jī)?chǔ)存器官，而且還能分泌許多細(xì)胞因子，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、細(xì)胞凋亡、碳水化合物以及脂質(zhì)代謝等多項(xiàng)病理生理過程[1-2]，故脂肪因子表達(dá)與分泌異常將易于導(dǎo)致各類代謝性疾病以及心血管疾病的發(fā)生，如糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓病等。

網(wǎng)膜素是新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)脂肪因子，其表達(dá)分泌具有獨(dú)特差異性，主要由內(nèi)臟脂肪組織中血管基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)分泌，而在皮下脂肪組織中表達(dá)甚微[3]。綜合目前相關(guān)研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)其也參與胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、血管鈣化等，與心血管疾病的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)，尤其對(duì)于揭示肥胖、糖尿病人群心血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制具有重要意義。因此本文綜合近年來網(wǎng)膜素與心血管疾病之間的一些研究，從多方面闡述其與心血管疾病之間的聯(lián)系。

1 網(wǎng)膜素的生物學(xué)特性

2006年Yang等[3]在研究人網(wǎng)膜脂肪組織cDNA文庫(kù)時(shí)首次發(fā)現(xiàn)一種表達(dá)異常豐富的物質(zhì)，后將其命名為網(wǎng)膜素。序列分析表明其cDNA長(zhǎng)達(dá)1 269 bp，編碼313個(gè)氨基酸。網(wǎng)膜素在人體中有兩種亞型：網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2，其中主要以網(wǎng)膜素-1的表達(dá)為主，后面所提及的有關(guān)內(nèi)容均指代網(wǎng)膜素-1。網(wǎng)膜素是一種分泌蛋白，血液循環(huán)中能檢測(cè)到其存在，且不同個(gè)體存在著明顯差異，Northern印跡技術(shù)表明其在網(wǎng)膜脂肪組織血管基質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)，血管基質(zhì)細(xì)胞包括其脂肪細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，但具體是由哪種細(xì)胞表達(dá)分泌目前暫不清楚。而在腸道、肺臟、心臟中，網(wǎng)膜素表達(dá)較少，在腎臟、肌肉組織中幾乎不表達(dá)。

2 網(wǎng)膜素與肥胖

臨床上將肥胖分為腹型肥胖和外周型肥胖，前者是指脂肪組織主要分布在內(nèi)臟和上腹部皮下，又稱為內(nèi)臟型肥胖。與外周型肥胖相比，內(nèi)臟型肥胖具有更高的胰島素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。這種脂肪組織分布的差異導(dǎo)致兩種不同的預(yù)后，可能與兩種脂肪組織在分子表達(dá)的差異相關(guān)。RT-PCR技術(shù)表明內(nèi)臟脂肪組織中網(wǎng)膜素表達(dá)水平為皮下脂肪組織的350倍左右[3]，具有明顯表達(dá)差異性。超重、肥胖患者網(wǎng)膜素-1表達(dá)和分泌均明顯下降，且與BMI、腰圍、瘦素水平、HOMA-IR指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，而與心血管保護(hù)因子脂聯(lián)素和HDL呈正相關(guān)[6]。肥胖患者體重減輕后，循環(huán)中網(wǎng)膜素水平有所上升，胰島素敏感性增加，且瘦素水平有所下降[6-7]。因此，網(wǎng)膜素不但可成為肥胖的判定指標(biāo)，同時(shí)還是肥胖患者罹患心血管疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3 網(wǎng)膜素與糖尿病

研究顯示網(wǎng)膜素能增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的皮下脂肪組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，通過促進(jìn)AKT磷酸化從而增強(qiáng)胰島素敏感性，但不具有內(nèi)在的胰島素模擬效應(yīng)，單獨(dú)存在時(shí)對(duì)基礎(chǔ)糖攝取無影響[3]。結(jié)果表明，1型糖尿病、糖調(diào)節(jié)受損和2型糖尿病患者血液中網(wǎng)膜素水平均降低，但在糖負(fù)荷實(shí)驗(yàn)前后受試者體內(nèi)網(wǎng)膜素水平無明顯變化[8-10]。大規(guī)模人口調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者一級(jí)親屬通常存在胰島素抵抗，其血清網(wǎng)膜素亦是下降的[11]。從基因?qū)W角度來看，其基因位點(diǎn)在染色體lq22-q23區(qū)域，該區(qū)域與2型糖尿病的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[12]。因此我們可推測(cè)網(wǎng)膜素水平變化與糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)。

此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征(PCOS)患者常伴隨有高胰島素血癥，該類患者循環(huán)中網(wǎng)膜素是降低的，在使用二甲雙胍治療后胰島素抵抗明顯改善，且血清中網(wǎng)膜素水平有所增加[13-15]。而且胰島素和葡萄糖分別能夠呈劑量依賴性地降低網(wǎng)膜素在網(wǎng)膜組織中轉(zhuǎn)錄、表達(dá)以及分泌水平，長(zhǎng)時(shí)間向機(jī)體輸入胰島素和葡萄糖人為地造成的高胰島素血癥，能降低健康受試者循環(huán)中網(wǎng)膜素水平[13]。以上說明血糖、胰島素對(duì)網(wǎng)膜素表達(dá)存在負(fù)性調(diào)節(jié)，糖尿病患者高血糖、高胰島素血癥狀態(tài)可能是其表達(dá)水平下調(diào)機(jī)制之一。

糖尿病患者通常存在低度炎癥狀態(tài)、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、血液凝固及纖維蛋白溶解系統(tǒng)活性異常等。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者心血管病的發(fā)生率及死亡率明顯增加[16]，而網(wǎng)膜素與胰島素抵抗以及后面所談及的炎癥、內(nèi)皮功能失調(diào)的緊密關(guān)聯(lián)。因此網(wǎng)膜素水平的下降可能是糖尿病患者心血管系統(tǒng)功能失調(diào)原因之一。

4 網(wǎng)膜素與心血管系統(tǒng)功能

網(wǎng)膜素能夠調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、促進(jìn)血管再生、抑制血管鈣化形成[17]。研究發(fā)現(xiàn)其能夠增加小鼠缺血肢體血流的恢復(fù)以及毛細(xì)血管密度[18]。對(duì)于離體的小鼠動(dòng)脈，不論其內(nèi)皮完整還是被剝除，均能抑制去甲腎上腺素所導(dǎo)致的血管收縮效應(yīng)，其主要機(jī)制是通過對(duì)NO合酶的第1 177位絲氨酸磷酸化，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成，產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)，但在內(nèi)皮完整狀態(tài)下，其抑制效應(yīng)更強(qiáng)[19]。然而這是否是肥胖患者易于發(fā)生高血壓的原因，目前暫不明確，但已有研究證明高血壓患者循環(huán)中網(wǎng)膜素水平是降低的[20]。

心外膜脂肪組織與網(wǎng)膜脂肪組織胚胎起源層相同，網(wǎng)膜素在心外膜和網(wǎng)膜脂肪組織都有表達(dá)，而且由于在心外膜脂肪組織和血管壁以及心肌之間沒有纖維筋膜層，故網(wǎng)膜素可直接作用于整個(gè)心臟[21]。將心肌細(xì)胞置于2型糖尿病患者心外膜脂肪組織的培養(yǎng)基中后，其收縮功能明顯下降，在加入重組的網(wǎng)膜素后，心肌細(xì)胞收縮功能減弱現(xiàn)象消失，以上說明網(wǎng)膜素水平的降低參與2型糖尿病患者心功能不全的發(fā)生，其對(duì)心臟收縮功能具有保護(hù)作用[22]。

5 網(wǎng)膜素與心血管炎癥

研究表明，心血管疾病的發(fā)生與炎癥存在密切關(guān)聯(lián)[23]，動(dòng)脈粥樣硬化亦是一個(gè)慢性炎癥過程[24]。銀屑病是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，該類人群存在較高的心血管疾病發(fā)生率，且該病與動(dòng)脈粥樣硬化具有類似的病理基礎(chǔ)[25]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者網(wǎng)膜素水平低于正常對(duì)照組，并與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[26-27]。此外，在克羅恩病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病中[28-30]，其表達(dá)水平亦是降低的。以上說明炎癥可能對(duì)網(wǎng)膜素表達(dá)存在負(fù)性調(diào)節(jié)。

ICAM-1(細(xì)胞間粘附分子)和VCAM-1(血管細(xì)胞粘附分子)是內(nèi)皮細(xì)胞功能受損的重要標(biāo)志物。動(dòng)脈粥樣硬化早期，白細(xì)胞從粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞到最后穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞完成對(duì)血管壁的浸潤(rùn)，這一系列過程均需要細(xì)胞粘附分子的參與[31-32]。網(wǎng)膜素能夠抑制平滑肌細(xì)胞(SMCs)中TNF-α所介導(dǎo)p38和氨基末端激酶(JUN)的磷酸化，降低血管細(xì)胞粘附分子(VCAM-1)的表達(dá)，從而抑制單核細(xì)胞對(duì)SMCs的粘附?；钚匝醯漠a(chǎn)生是TNF-α誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要機(jī)制，而網(wǎng)膜素能夠抑制SMCs中TNF-α介導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生[33]。在對(duì)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的研究中，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素通過抑制TNF-α介導(dǎo)的NF-κB活性增加和ERK的磷酸化，從而抑制ICAM-1、VCAM-1表達(dá)，使得巨噬細(xì)胞粘附能力明顯下降[34]。但在缺乏TNF-α的情況下，網(wǎng)膜素并不影響上述分子的表達(dá)[33-34]。以上說明，網(wǎng)膜素通過抑制TNF-α介導(dǎo)的信號(hào)通路，下調(diào)粘附分子的表達(dá)，減輕炎癥細(xì)胞對(duì)血管壁的浸潤(rùn)。因此，其不但具有抗炎作用，而且還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

炎癥狀態(tài)下網(wǎng)膜素表達(dá)水平下降，這可能加劇炎癥因子對(duì)血管壁造成的損害。Lin等[35]通過對(duì)代謝綜合征患者研究發(fā)現(xiàn)，合并頸動(dòng)脈粥樣硬化組網(wǎng)膜素水平明顯低于非合并動(dòng)脈粥樣硬化組，且網(wǎng)膜素水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度呈負(fù)相關(guān)。因此，可以推測(cè)網(wǎng)膜素水平下降可能是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展的機(jī)制之一。

6 展望

網(wǎng)膜素是一種心血管保護(hù)因子，對(duì)于心血管正常功能的維持具有重要作用，其水平的變化參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，但對(duì)于機(jī)體如何調(diào)節(jié)網(wǎng)膜素的表達(dá)以及更深層次的作用機(jī)理目前仍不明確，且其生理效應(yīng)還有待進(jìn)一步拓展。新近研究表明，網(wǎng)膜素還具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)骨細(xì)胞分化作用[36-37]。綜合現(xiàn)階段研究成果，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素是探索肥胖及糖尿病患者高心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制的一個(gè)良好切入點(diǎn)，隨著研究的深入展開，其必將對(duì)肥胖及糖尿病心血管疾病的發(fā)生機(jī)理以及防治策略的研究產(chǎn)生重要影響。

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2013-12-28)

陳智偉。E-mail：345910086@qq.com