董祖海 綜述，楊景紅審校

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽胰外科，廣西桂林541001）

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）是指起源于肝外左右膽管交匯處附近的膽管細(xì)胞癌。在膽管癌中，它比肝內(nèi)膽管癌或遠(yuǎn)端膽管癌所占比例更大。手術(shù)仍是該疾病首選治療方式。由于HC診斷及手術(shù)方式的發(fā)展，HC術(shù)后效果及生存率大有提高。本文就HC診斷及治療的進(jìn)展及相關(guān)的觀點作一綜述。

1.1 病理特征 HC的形態(tài)特征可分為硬化型（70%），結(jié)節(jié)型（20%），乳頭型（＜5%）。乳頭型是質(zhì)軟而脆的組織占據(jù)膽管腔，此類型預(yù)后較好，硬化性則為膽管壁向內(nèi)或向周圍環(huán)形增厚，結(jié)節(jié)型是突入膽管腔的致密腫塊，常伴浸潤。腺癌是HC最常見組織學(xué)亞型，其他少見的類型包括腸型透明細(xì)胞腺癌、黏液癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌、小細(xì)胞癌未分化癌、乳頭狀癌、浸潤性癌等。腫瘤長期梗阻膽管可導(dǎo)致肝實質(zhì)緩慢萎縮，當(dāng)門靜脈累及時則會導(dǎo)致相應(yīng)肝段迅速而劇烈的萎縮。淋巴轉(zhuǎn)移及神經(jīng)轉(zhuǎn)移是HC常見的轉(zhuǎn)移方式，有研究表明膽總管周圍淋巴結(jié)最常累及，其次為門靜脈周圍淋巴結(jié)，肝動脈及胰十二指腸后淋巴結(jié)。神經(jīng)轉(zhuǎn)移獨立于淋巴轉(zhuǎn)移，腫瘤侵犯膽管壁全層后直接浸潤神經(jīng)，而不是經(jīng)過血管和淋巴管途徑［1］。

1.2 診斷 引起HC的危險因素包括：原發(fā)性硬化性膽管炎、膽道結(jié)石、麝貓后睪吸蟲感染、膽總管囊腫、二氧化釷暴露、丙型肝炎病毒感染等。該疾病早期缺乏特異性癥狀，絕大多數(shù)患者因黃疸而來就診。診斷HC的困難之一就是辨別出良性病變引起的肝門部狹窄。CT作為目前診斷HC的常用篩查方式，可以提供如腫瘤位置、大小、是否合并膽管擴張和血管侵犯，以及有無腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移等有利的診斷信息。磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）可顯示膽管是否通暢，腫瘤擴張的程度，及血管周圍淋巴結(jié)是否有累及，MRCP在評價浸潤型膽管癌縱向生長程度有獨特的價值。國外有研究表明正電子發(fā)生斷層顯像術(shù)（PET）對于大于1cm的結(jié)節(jié)狀膽管癌敏感性為85%，PET可因原發(fā)性膽管硬化或支架植入而出現(xiàn)假陽性，檢查結(jié)果應(yīng)仔細(xì)分析。國內(nèi)有研究表明，PET顯像在診斷HC及檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面具有重要價值，可作為腫瘤術(shù)前可切除性判斷的重要依據(jù)［2］。有學(xué)者運用計算機輔助手術(shù)規(guī)劃系統(tǒng)對復(fù)雜HC行術(shù)前評估，對提高手術(shù)的安全性和準(zhǔn)確性有重要臨床意義［3］。

1.3 分期 美國癌癥協(xié)會TNM分期是常用于HC分期的方式之一。但TNM分期以病理學(xué)為基礎(chǔ)對HC是否可切除缺乏指導(dǎo)意義。Bismuth－Corlette分類為：Ⅰ型腫瘤位于左右肝管交匯以下；Ⅱ型腫瘤累及左右肝管交匯處，未累及肝內(nèi)膽管；Ⅲa型腫瘤位于匯合部并累及右肝管；Ⅲb型腫瘤位于匯合部并累及左肝管。Ⅳ型腫瘤位于左右肝管交匯處同時累及左肝管和右肝管。Bismuth－Corlette分類充分描述腫瘤沿膽管生長的位置，但其缺乏對腫瘤徑向浸潤的描述。紀(jì)念斯?。瓌P特琳癌癥中心（Memorial Sloan－Kettering Cancer Center，MSKCC）的T分期反映了腫瘤的可切除性，T1期最高（59%），T3期為0，T分期強調(diào)門靜脈受侵及肝葉萎縮的重要性。盡管如此，仍然有人對T分期提出質(zhì)疑，原因在于T分期制定于一個單一的癌癥研究機構(gòu)［4］。眾多專家最近推薦一種新的分期方式［4］，這種新的分期融合了HC的解剖、病理及手術(shù)特點，它包含腫瘤沿膽管侵犯的范圍、腫瘤直徑、腫瘤宏觀分型、門靜脈侵犯范圍、肝動脈侵犯、預(yù)期剩余肝臟體積、淋巴結(jié)侵犯程度及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。這種新方式由TNM、Bismuth及日本膽道外科分級綜合而來，但仍需被臨床接納。

2 治 療

2.1.1 術(shù)前減黃 HC術(shù)前是否需要減黃目前存在爭議，支持者認(rèn)為減黃的好處在于增加術(shù)后殘肝的再生能力，提高患者手術(shù)耐受力。黃志強［5］認(rèn)為當(dāng)總膽紅素≥400μmol／L而患者情況較差時，手術(shù)前應(yīng)先行減黃。國外傾向于用鼻膽管引流（endoscopic naso－biliary drainage，ENBD）代替經(jīng)皮肝穿刺引流術(shù)（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）［6］。日本研究機構(gòu)對445例膽管癌患者行PTBD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)穿刺竇道癌腫復(fù)發(fā)率為5.2%［7］。而韓國的一所研究機對231例患者行PTBD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)穿刺竇道癌腫復(fù)發(fā)率1.7%［8］，兩組報道中復(fù)發(fā)率的差異可能由引流管留置的時間及每個患者所置引流管的數(shù)量不同導(dǎo)致。Kawakami等［9］對PTBD、內(nèi)鏡膽道支架植入（EBS）及ENBD 3種方式做出比較，發(fā)現(xiàn)10%的PTBD患者出現(xiàn)并發(fā)癥，60%EBS患者出現(xiàn)因膽管炎導(dǎo)致支架阻塞，而ENBD患者出現(xiàn)并發(fā)癥則較少。國外文獻(xiàn)多推薦使用ENBD方式引流，PTBD在ENBD無法開展的情況下使用，而自膨式支架只在患者失去手術(shù)機會時作為姑息性治療［10］。

2.1.2 門靜脈栓塞 1986年國外學(xué)者描述使用術(shù)前門靜脈栓塞增加殘余肝臟的體積及提高術(shù)后肝功能。眾多文獻(xiàn)指出門靜脈栓塞可提高非栓塞肝臟細(xì)胞線粒體功能從而加速肝細(xì)胞增生，其機制和部分肝切除后類似。目前沒有證據(jù)要求HC術(shù)前例行使用門靜脈栓塞。國外推薦在患者肝功能正常且預(yù)期剩余肝小于總肝的20%時，或者患者有肝功能損害時預(yù)期余肝小于總肝40%時術(shù)前行門靜脈栓塞［11］。國外報道門靜脈栓塞降低肝切除術(shù)后肝衰竭風(fēng)險及并發(fā)癥。也有文獻(xiàn)稱當(dāng)肝切除量大于肝實質(zhì)總量的60%時應(yīng)考慮行術(shù)前一側(cè)門靜脈栓塞術(shù)［12］。

2.2 手術(shù)治療 手術(shù)是HC最有效的治療方式。手術(shù)應(yīng)盡可能獲得Ro切緣，以及恢復(fù)膽腸通暢，解除梗阻。大量文獻(xiàn)指出Ro切緣是影響患者預(yù)后的一個重要因素。陰性切緣的患者長期生存時間明顯高于陽性切緣的患者。Natsume等［13］報道當(dāng)HC處于左側(cè)生長時，左三葉切除比左半肝切除能獲得更高的R0切除率，從而提高長期生存率。擴大性肝切除是否包括尾狀葉切除仍是一個話題，Kow等［14］對127位分型為BismuthⅢa或Ⅲb的患者觀察發(fā)現(xiàn)：尾狀葉切除組生存時間明顯高于未切除組（64.3個月vs.34.6個月）。由于肝門部特殊的解剖位置，腫瘤侵犯門靜脈時有發(fā)生，有學(xué)者分析發(fā)現(xiàn)行門靜脈切除能達(dá)到更高的R0切除率。比較發(fā)現(xiàn)門靜脈切除組5年生存率較非切除組明顯升高（65%vs.28%）。為了追求更高的R0切除，術(shù)者往往行擴大性切除，但并非切除的范圍越大越好，過多的切除將導(dǎo)致更高的并發(fā)癥，從而增加病死率。除此之外，是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的分級和分化及腫瘤的病理學(xué)類型也是影響患者預(yù)后的重要因素。目前，HC手術(shù)切除基本包括肝外膽道切除、肝十二指腸韌帶上血管“骨骼化”及廣泛切除肝十二指腸韌帶上的纖維脂肪、神經(jīng)、淋巴組織，選擇性肝葉切除，選擇性切除主動脈旁淋巴結(jié)［15］。術(shù)者盡量達(dá)到R0切除，而行R1切除時通過輔助化療和（或）放療后患者的中位生存時間比非手術(shù)患者時間要長［16］。術(shù)后并發(fā)癥包括肝衰竭，出血、感染、膽瘺。國外報道術(shù)后病死率從0%～15%不等。死亡的原因多為爆發(fā)性肝衰竭和（或）敗血癥。術(shù)后復(fù)發(fā)是HC的一大特征，復(fù)發(fā)率可達(dá)到65%，中位復(fù)發(fā)時間從12～43個月不等。復(fù)發(fā)包括局部再發(fā)，腹膜、肝、肺轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)等。

2.3 輔助治療 由于HC起病隱匿，部分患者在就診時已失去手術(shù)機會?；煶蔀楦淖冞@部分患者預(yù)后的重要方式之一。選擇何種敏感的化療藥物是關(guān)鍵。目前認(rèn)為吉西他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑是最有效的治療方案。隨機對照試驗對400例非切除膽管癌患者觀察發(fā)現(xiàn)：吉西他濱聯(lián)合順鉑組的中位生存時間明顯高于單獨使用吉西他濱組（11.7個月vs.8.3個月）［17］。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合吉西他濱輔助治療的患者5年生存率高于單接受手術(shù)治療的患者（57%vs.23%）［18］。分子生物靶向治療作為一種新技術(shù)在HC治療中有很大的潛力，國外一項研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱及奧沙利鉑對10%患者有完全緩解作用，對63%患者有部分緩解作用［19］。但目前仍需要大量數(shù)據(jù)來證實分子生物靶向治療的安全性及有效性。局部外放射治療在HC治療中的作用仍存爭議。有學(xué)者回顧性分析了69例HC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)行手術(shù)治療聯(lián)合放射輔助治療組與單行手術(shù)治療組生存時間沒有顯著差異。也有數(shù)據(jù)顯示，手術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療及術(shù)后放療的患者5年生存率高于單手術(shù)的患者。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）與傳統(tǒng)放療方法相比有精確定位、精確計劃、精確治療的特點，SBRT可將射線精確聚焦于肝門部病灶區(qū)，周圍正常組織僅受到可以耐受的小劑量照射，而病灶區(qū)可得到根治劑量的照射，這為失去手術(shù)機會的患者減輕疼痛，緩解梗阻癥狀，改善生活質(zhì)量提供途徑。而國外有報道稱行SBRT聯(lián)合化療的非手術(shù)患者中位生存時間高達(dá)33.5個月［20］，即便這些患者同時接受化療，SBRT在非手術(shù)治療中的作用仍不可忽視。光動力學(xué)治療（PDT）已有30余年，其機制為光敏劑藥物在癌組織中濃度高，光敏劑被激化后通過單線態(tài)氧直接殺死腫瘤細(xì)胞和激活機體抗腫瘤免疫，及損傷腫瘤相關(guān)脈管。已有報道PDT能增加非手術(shù)HC患者植入支架通暢時間及患者生存時間，提高生活質(zhì)量［21］。PDT的不良反應(yīng)為皮膚光毒性，發(fā)生率約為30%，建議接受PDT的患者4周內(nèi)避免陽光直射。

2.4 肝移植 由于供肝匱乏，肝移植治療HC需要對患者嚴(yán)格篩查。早期報道HC患者行肝移植后5年生存率僅10%，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。進(jìn)一步分析認(rèn)為腫瘤小無其他器官侵犯和淋巴轉(zhuǎn)移陰性的肝移植患者生存期更長。美國梅奧醫(yī)療中心曾建議肝移植術(shù)前行45Gy體外照射及靜脈注射5－氟尿嘧啶和口服卡培他濱，嚴(yán)格排除有轉(zhuǎn)移的患者行移植治療。結(jié)果顯示，采取該建議后行移植治療的患者5年生存率達(dá)73%［22］。有研究機構(gòu)對199例行肝移植的HC患者分析發(fā)現(xiàn)，與患者術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)的因素包括：CA199＞500U／mL，門靜脈受累，肝外存在殘余腫瘤［23］，這為術(shù)前篩選患者提供一定的依據(jù)。

3 結(jié) 語

手術(shù)仍是HC最主要的治療方式，在爭取達(dá)到根治性手術(shù)的同時力爭將姑息手術(shù)后并發(fā)癥及病死率降到最低。肝移植與其他輔助治療方式給人們帶來了希望但仍需探索和佐證。

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