王連敏，張小文，李越華，鄒 浩，王 琨，謝 明，張世博

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院，昆明 650504； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽外二科，昆明 650101)

胰腺混合性腺泡-神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed acinar-neuroendocrine carcinoma,MANEC)為一種罕見(jiàn)的腫瘤，其兼有胰腺內(nèi)、外分泌功能，至今國(guó)內(nèi)外罕有報(bào)道。我院收治1例MANEC患者，臨床表現(xiàn)典型，治療效果良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，64歲。因“反復(fù)腹瀉一年余伴上腹隱痛半月”于2011年11月21日入院。1年來(lái)，患者無(wú)明顯誘因反復(fù)腹瀉，為稀便或稀水樣便，無(wú)黏液或膿血。近半月來(lái)自覺(jué)腹部隱痛不適，于2011年11月在外院行十二指腸鏡下B超引導(dǎo)穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)果顯示可能為內(nèi)分泌腫瘤。期間患者的精神、飲食、睡眠欠佳，一年來(lái)體質(zhì)量下降5 kg，否認(rèn)既往有肝炎、結(jié)核等傳染病及高血壓、糖尿病等慢性病史。專(zhuān)科查體：皮膚、鞏膜無(wú)黃染，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，腹平軟、無(wú)壓痛、肌緊張、反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音4次/min。入院檢查腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CEA、CA242、癌胚抗原正常，肝功能、血糖正常。

患者于2011年12月8日行胰腺切除、胰腺空腸吻合術(shù)，手術(shù)探查腹腔發(fā)現(xiàn)胰腺頭頸部巨大囊實(shí)性包塊，約5 cm×5 cm×4 cm，表面凹凸不平，活動(dòng)好，與周?chē)M織血管無(wú)粘連。術(shù)后患者恢復(fù)良好，于2012年1月21日出院。隨訪7個(gè)月無(wú)不適，未見(jiàn)腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移。

2 討 論

2.1臨床表現(xiàn) 胰腺腺泡細(xì)胞癌所占胰腺外分泌腫瘤的比例僅為1%，是一種高度侵襲性腫瘤[1]，多見(jiàn)于50～70歲人群，男女比例為2∶1[2]，臨床表現(xiàn)包括腹痛、腹脹、消瘦、惡心、腹瀉、皮膚鞏膜黃染及上腹包塊等。有報(bào)道稱(chēng)，大約15%的腺泡細(xì)胞癌患者可出現(xiàn)多發(fā)的皮下脂肪壞死、多動(dòng)脈炎以及嗜酸粒細(xì)胞增多等，與血液中脂肪酶增加有關(guān)[3]。Shimizu等[4]曾報(bào)道1例以皮膚轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的胰腺癌。孫學(xué)軍等[5]報(bào)道1例手術(shù)切除的14 kg巨大胰腺腺泡細(xì)胞癌，約45 cm×33 cm×23 cm，癥狀有體質(zhì)量下降、貧血貌、食欲下降及呼吸急促等?？梢?jiàn)，腺泡細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌在胰腺腫瘤中的比例僅為5%，該腫瘤通常生長(zhǎng)緩慢，預(yù)后較其他胰腺惡性腫瘤好[6-7]。邵成浩等[8]研究分析的27例胰腺惡性?xún)?nèi)分泌腫瘤中，男12例、女15例，年齡27～57(46.3±9.8)歲，其他相關(guān)數(shù)據(jù)國(guó)內(nèi)缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，僅見(jiàn)散在的病例報(bào)道。根據(jù)臨床表現(xiàn)，胰腺內(nèi)分泌腫瘤分為功能性和非功能性。功能性腫瘤伴有激素分泌引起的臨床綜合征，包括胰島素瘤、高血糖瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤等，典型表現(xiàn)為類(lèi)癌綜合征、Cushing綜合征、胃泌素綜合征等。無(wú)功能性腫瘤不伴有臨床激素綜合征[9]，常表現(xiàn)為腹痛、腹部腫塊、腹部不適、消瘦等。本例患者并無(wú)內(nèi)分泌紊亂表現(xiàn)，僅有腹瀉、消瘦、上腹隱痛不適。Chung等[10]報(bào)道1例MANEC患者，為59歲女性，表現(xiàn)持續(xù)水樣腹瀉兩年。

2.2病理表現(xiàn)

2.2.1胰腺腫瘤的病理特點(diǎn) 腺泡細(xì)胞腫瘤是一種形態(tài)學(xué)類(lèi)似于腺泡細(xì)胞且細(xì)胞分泌胰腺外分泌酶類(lèi)產(chǎn)物(如胰蛋白酶、糜蛋白酶和脂肪酶等)的上皮性腫瘤，其中腺泡細(xì)胞癌最常見(jiàn)。組織學(xué)上，腺泡細(xì)胞癌高度富于細(xì)胞，缺乏促纖維間質(zhì)。腫瘤細(xì)胞排列呈腺泡(或篩狀、腺管狀)結(jié)構(gòu)、實(shí)性結(jié)構(gòu)或梁狀結(jié)構(gòu)[11]。雖然胰腺的80%由腺泡細(xì)胞構(gòu)成，但是胰腺腺泡細(xì)胞癌占胰腺外分泌癌的比例僅為1%～2%[2]。

胰腺腫瘤最常見(jiàn)的分化方向?yàn)閷?dǎo)管分化，腺泡分化少見(jiàn)，典型腫瘤類(lèi)型包括腺泡細(xì)胞癌和胰母細(xì)胞瘤。向內(nèi)分泌分化的腫瘤，可產(chǎn)生胰島素、胰高血糖素、生長(zhǎng)抑素、胃泌素和血管活性腸肽等多肽類(lèi)激素，分化的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物包括嗜鉻顆粒蛋白、突觸素、CD56[12]。腺泡細(xì)胞癌為胰腺外分泌腫瘤，相比較而言，胰腺內(nèi)分泌腫瘤則更少見(jiàn)，預(yù)后相對(duì)較好，其可以分泌多肽類(lèi)激素并作用于機(jī)體引起不同的臨床綜合征。

本例病檢情況如圖1～4所示。肉眼所見(jiàn)：5 cm×4 cm×4 cm灰褐色包塊，切面灰白灰褐色結(jié)節(jié)狀，內(nèi)見(jiàn)一直徑1.5 cm囊腔，囊腔內(nèi)有黑色物。本例免疫組織化學(xué)標(biāo)志物：嗜酸粒細(xì)胞(+)、突觸素(+)、CD56(+)、胰蛋白酶/糜蛋白酶(+)、生長(zhǎng)抑素(+)、細(xì)胞蛋白8(灶+)、胃泌素(+/-)、胰島素/胰高血糖素(-)、細(xì)胞蛋白低(-)、細(xì)胞蛋白18(-)、CD10(-)、癌胚抗原(-)。施晨曄[13]報(bào)道的病例免疫組織化學(xué)標(biāo)志物為胰高血糖素(+/-)、胰島素(++)、嗜鉻顆粒蛋白30%(++)、胰多肽(-)、胃泌素(-)、d-抗胰蛋白酶20%(+)、溶酶體酶(+)、生長(zhǎng)抑素50%(+)、癌胚抗原(-)、甲胎蛋白(-)、細(xì)胞角蛋白(-)。

2.2.2胰腺功能性與非功能性腫瘤的區(qū)分 功能性與非功能性腫瘤的區(qū)別在于是否伴有激素分泌引起的臨床綜合征。雖然后者不引起臨床綜合征，但在血中或組織切片中的免疫反應(yīng)仍然可以顯示激素水平升高，只是其濃度不足以引起臨床癥狀[9]。特別需要強(qiáng)調(diào)的是，免疫組織化學(xué)標(biāo)志物有助于確定腫瘤細(xì)胞類(lèi)型及其所分泌的特異性激素產(chǎn)物。然而，功能性腫瘤的確定是根據(jù)腫瘤分泌激素所致的臨床綜合征，而不是免疫組織化學(xué)的染色結(jié)果。同時(shí)，免疫組織化學(xué)的著色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量與綜合征的嚴(yán)重程度亦無(wú)關(guān)，有些功能性腫瘤免疫組織化學(xué)的染色結(jié)果可以為陰性。

2.2.3MANEC的特點(diǎn) MANEC在臨床上罕見(jiàn)，Klimstra等[14]在1994年報(bào)道過(guò)5例MANEC。在這5例患者中均沒(méi)有出現(xiàn)相關(guān)的激素分泌引起的臨床綜合征，但免疫組織化學(xué)證實(shí)腫瘤細(xì)胞既分泌胰蛋白酶、糜蛋白酶等外分泌酶，也產(chǎn)生嗜鉻顆粒蛋白。Ohike等[12]報(bào)道過(guò)其相關(guān)病理特征，認(rèn)為腺泡細(xì)胞腫瘤和MANEC在臨床病理學(xué)上極為相似，有可能起源于同一多能分化的細(xì)胞。2007年施晨曄等[13]報(bào)道1例，2012年黃忠連[15]報(bào)道1例。由于報(bào)道的臨床資料極少，導(dǎo)致許多專(zhuān)科醫(yī)師對(duì)MANEC的認(rèn)識(shí)有限。胰腺內(nèi)外分泌混合性癌是腫瘤組織中外分泌和內(nèi)分泌細(xì)胞混合存在，每一種成分至少占全部腫瘤成分的1/3，包括混合性導(dǎo)管-內(nèi)分泌癌和混合性腺泡-內(nèi)分泌癌，其生物學(xué)行為取決于外分泌成分[9]。MANEC的特征是在原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶中可見(jiàn)腺泡細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞混合在一起，大多數(shù)MANEC只能通過(guò)免疫組織化學(xué)證實(shí)腫瘤的多向分化。雖然形態(tài)學(xué)上腫瘤的不同區(qū)域可顯示腺泡或內(nèi)分泌分化，但大多數(shù)區(qū)域具有介于兩者之間的特征，并且免疫組織化學(xué)顯示腺泡標(biāo)志物或內(nèi)分泌標(biāo)志物陽(yáng)性(或兩者均為陽(yáng)性)的細(xì)胞混合存在。

2.3影像學(xué)表現(xiàn)

2.3.1腺泡細(xì)胞癌影像學(xué)特點(diǎn) 有研究報(bào)道，胰腺腺泡細(xì)胞癌多位于胰頭部，單發(fā)，多為類(lèi)圓形、邊界清楚、腫瘤缺乏血供，可有連續(xù)完整的包膜，內(nèi)部可見(jiàn)出血、鈣化，較大時(shí)易出現(xiàn)囊變，伴或不伴胰管擴(kuò)張，主要表現(xiàn)為囊性、實(shí)性[16-17]。

2.3.2胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌影像學(xué)特點(diǎn) 胰腺內(nèi)分泌腫瘤分為功能性和非功能性，前者因分泌相應(yīng)激素而引起明顯臨床癥狀，就診時(shí)影像學(xué)檢查腫瘤體積較小[18]；而非功能性腫瘤分泌的產(chǎn)物無(wú)確切功能或分泌的激素過(guò)少，不足以引起臨床癥狀。由此可推測(cè)，非功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤患者就診時(shí)已經(jīng)有壓迫癥狀或黃疸等臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查往往顯示腫瘤體積較大。有報(bào)道分析了26例病理證實(shí)為胰腺內(nèi)分泌腫瘤的CT和磁共振成像表現(xiàn)，結(jié)果顯示10例功能性腫瘤平均大小為1.5 cm×1.5 cm×1.5 cm，16例非功能性腫瘤平均大小為5.7 cm×6.0 cm×6.5 cm。功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤多為良性，包膜完整，實(shí)性為主、境界清晰是其特征；非功能性腫瘤大多為惡性，腫瘤體積較大，包膜不完整或無(wú)明顯包膜，瘤內(nèi)囊變壞死常見(jiàn)[19]。黃忠連等[15]報(bào)道，1例胰腺內(nèi)分泌腫瘤的CT表現(xiàn)為胰腺頭頸部囊實(shí)性混合性腫塊，邊界不清；增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期見(jiàn)頭頸部病灶實(shí)性部分不均勻強(qiáng)化，胰腺體尾部囊性病灶，主胰管明顯擴(kuò)張。施晨曄等[13]報(bào)道，1例胰腺內(nèi)分泌腫瘤的增強(qiáng)CT檢查提示胰腺體尾部實(shí)質(zhì)內(nèi)結(jié)節(jié)灶，直徑約10 mm，胰腺體尾部富血供腫瘤。

本例患者的CT表現(xiàn)為上腹腫塊，大小為3.5 cm×5.0 cm，明顯強(qiáng)化，與胰腺關(guān)系密切，胰管擴(kuò)張(圖5，見(jiàn)封三)。MRI表現(xiàn)為胰頭部一類(lèi)圓形混雜信號(hào)，T1加權(quán)成像呈等及低信號(hào)，T2加權(quán)成像呈等及高信號(hào)，大小為4.77 cm×4.03 cm，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化的胰頭部囊實(shí)性占位，考慮為實(shí)性乳頭狀上皮瘤可能性大，囊腺癌待除外(圖6，見(jiàn)封三)。綜上所述，MANEC的特點(diǎn)為腫瘤呈單發(fā)，類(lèi)圓形，血供良好，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化[10](腺泡細(xì)胞腫瘤缺乏血供)，主要表現(xiàn)為囊性、實(shí)性。施晨曄等[13]所報(bào)道的病例為分泌胰島素的功能性腫瘤，患者反復(fù)發(fā)作低血糖，所以發(fā)現(xiàn)較早，腫瘤體積較小。本例患者無(wú)內(nèi)分泌紊亂表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤體積已較大，這與胰腺內(nèi)分泌腫瘤影像學(xué)特點(diǎn)相符。

2.4診斷 一些臨床資料可以提供診斷線索，如十幾歲的少年發(fā)病以?xún)?nèi)分泌腫瘤多見(jiàn)，內(nèi)分泌副腫瘤綜合征如高胰島素低血糖癥、卓-艾綜合征同時(shí)伴有胰腺占位，往往提示分化好的胰腺內(nèi)分泌腫瘤；而皮下脂肪壞死、多關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈炎可發(fā)生于腺泡細(xì)胞癌患者等。上述因素均有助于臨床醫(yī)師縮小診斷范圍，但最終仍有賴(lài)于病理組織學(xué)檢查才能確診[20]。影像學(xué)檢查是臨床診斷中簡(jiǎn)便、有效、無(wú)創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤的重要手段。

2.5治療 截至目前，外科手術(shù)切除在胰腺癌的治療體系中仍然處于核心地位，是唯一可以根治胰腺癌的治療方法[21]。對(duì)于腫瘤無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而局部可以切除、一般情況無(wú)禁忌的患者，外科手術(shù)為首選治療。胰頭和壺腹周?chē)鷧^(qū)腫瘤可采用胰十二指腸切除術(shù)，胰頸和體尾部腫瘤可采取遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)。特殊情況下，對(duì)于很早期的惡性腫瘤或良性腫瘤，可考慮胰腺中段切除、保留脾臟的胰腺體尾部切除、保留十二指腸的胰頭切除甚至腫瘤剜除等改良術(shù)式。本例患者術(shù)前檢查未見(jiàn)淋巴結(jié)腫大和全身臟器轉(zhuǎn)移，術(shù)中探查腫瘤有完整包膜，未見(jiàn)周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移和血管組織浸潤(rùn)，與家屬溝通后行胰腺切除、胰空腸吻合術(shù)?；颊?012年8月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查CT未見(jiàn)轉(zhuǎn)移，一般情況及飲食尚可。

圖1內(nèi)分泌成分呈實(shí)體性巢或梁狀，胞核位置不定(DAB染色×100)

圖2 瘤細(xì)胞圍成腺泡狀(DAB染色×200)

圖3 細(xì)胞核圓形，有明顯核仁(DAB染色×400)

圖4患者胰腺大體標(biāo)本圖5MANEC的CT表現(xiàn)圖6MANEC的磁共振成像表現(xiàn)

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