胡志勇，葉懷玉

(解放軍第九十二醫(yī)院耳鼻咽喉科，福建 南平 353000)

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是機(jī)體接觸變應(yīng)原后由免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介導(dǎo)的鼻黏膜的非感染性炎性疾病。根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度以及是否影響生活質(zhì)量(包括睡眠、日常生活、工作和學(xué)習(xí))將其分為輕度和中-重度[1]，中-重度變應(yīng)性鼻炎嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，可導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生。目前對變應(yīng)性鼻炎的治療主要有避免接觸變應(yīng)原、藥物治療、免疫治療和外科治療4種方法，其中藥物是治療變應(yīng)性鼻炎的首選方法[2-3]?？菇M胺藥和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用是治療中-重度變應(yīng)性鼻炎常用的方案[4]，但由于抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素種類繁多，目前尚無統(tǒng)一的用藥標(biāo)準(zhǔn)。本研究主要觀察鹽酸非索非那定片聯(lián)合布地奈德鼻噴霧劑治療中-重度變應(yīng)性鼻炎的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1臨床資料 選取2010年1月至2011年12月在解放軍第九十二醫(yī)院耳鼻咽喉科治療的變應(yīng)性鼻炎患者180例，患者均符合2009年《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》的診療標(biāo)準(zhǔn)[4]，具有明顯的變應(yīng)性鼻炎的臨床癥狀(噴嚏、清水樣涕、鼻塞、鼻癢等)和體征(鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物等)，并經(jīng)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和(或)血清特異性IgE檢測確診為變應(yīng)性鼻炎者，病情程度按癥狀計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)及對生活質(zhì)量的影響達(dá)到中-重度者[1,5]。所有患者均簽署知情同意書。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①有多種藥物過敏史或?qū)菇M胺藥物或糖皮質(zhì)激素有明顯不良反應(yīng)者；②鼻腔有明顯的解剖學(xué)變異，并伴有功能障礙者；③肝、腎功能異常者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤治療前1個(gè)月曾接受過抗組胺藥物及皮質(zhì)激素治療者。將患者按入院時(shí)間順序隨機(jī)分為非索非那定組、布地奈德組、聯(lián)合治療組。非索非那定組60例患者，男33例、女27例，年齡(36.0±5.3)歲，病程(4.1±0.7)年；布地奈德組60例患者，男34例、女26例，年齡(37.1±4.6)歲，病程(4.2±0.6)年；聯(lián)合治療組60例患者，男34例、女26例，年齡(35.8±4.7)歲，病程(4.2±0.4)年。三組患者在性別、年齡、病程等方面的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方案 非索非那定組給予口服鹽酸非索非那定片(萊多菲，浙江萬馬藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20091008)治療，每次1片，每片30 mg，每日2次；布地奈德組應(yīng)用布地奈德鼻噴霧劑(雷諾考特，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20091121)治療，開始時(shí)每個(gè)鼻孔各2噴(每噴32 μg)，早晚各1次，1日最大用量總共不超過8噴(共256 μg)，癥狀緩解后每日每個(gè)鼻孔噴1次，每次1噴。聯(lián)合治療組給予口服鹽酸非索非那定片的同時(shí)應(yīng)用布地奈德鼻噴霧劑治療，用法及用量同單獨(dú)用藥組。三組患者均連續(xù)給藥4周，治療期間停用其他抗變態(tài)反應(yīng)性藥物及影響鼻通氣的藥物。

1.3療效觀察與評估

1.3.1療效評定 患者分別于用藥后第7、14、28日復(fù)診，采用視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS)評分[6]，根據(jù)治療前后癥狀體征記分(患者主觀計(jì)分+觀察者評估計(jì)分進(jìn)行綜合評價(jià))，改善率分3級評定療效：(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%，顯效：總分≥66%；有效：25%<總分<65%；無效：總分≤25%。分別于給藥前及停藥后10 d，清晨空腹抽取三組患者的血樣，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中總IgE含量，IgE測定試劑盒：美國Bethyl公司生產(chǎn)；酶標(biāo)儀：芬蘭Thermo，型號(hào)Denley Dragon Wellscan MK3；洗板機(jī)：芬蘭Thermo，型號(hào)Wellwash 4 MK2；IgE測定試劑盒：美國Bethyl公司生產(chǎn)。

1.3.2變應(yīng)性鼻炎患者鼻分泌物中炎性細(xì)胞 給藥前及停藥后10 d采用吸管法[7]從患者鼻腔內(nèi)吸取分泌物1～1.5 mL，用PBS緩沖液洗出分泌物內(nèi)細(xì)胞，吸取懸液置于離心管中，離心半徑13.5 cm，1200 r/min離心4 min，收集細(xì)胞，重懸后置于培養(yǎng)皿中靜置10 min，洗去未貼壁細(xì)胞。將0.1%吖啶橙溶液(AO.Molecular Probes,Inc.)加入培養(yǎng)皿中，調(diào)節(jié)終濃度至0.001%，37 ℃孵育15 min，磷酸鹽緩沖液(phosphate balanced solution，PBS)洗去多余染料，復(fù)染1次。激光共聚焦顯微鏡掃描觀察，DNA 506 nm發(fā)射綠色熒光；RNA 650 nm發(fā)射紅色熒光，觀察給藥前后三組變應(yīng)性鼻炎患者鼻分泌物中嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA的含量變化，并計(jì)算RNA/DNA的比值。

1.3.3安全性評估及不良反應(yīng) 給藥前及給藥后24 h，第7、14、28日檢查血、尿常規(guī)，肝、腎功能。患者以日記卡形式記錄每日癥狀變化和用藥后反應(yīng)，每周復(fù)查鼻腔及有無全身反應(yīng)。不良反應(yīng)的評定按五級標(biāo)準(zhǔn)：①與藥物有關(guān)；②很可能與藥物有關(guān)；③可能與藥物有關(guān)；④可能與藥物無關(guān)；⑤與藥物無關(guān)。前三者為藥物的不良反應(yīng)，計(jì)算藥物不良反應(yīng)率。

2 結(jié) 果

2.1三組患者治療前后癥狀和體征評分比較 三組患者治療前以及治療后第7、14、28日癥狀和體征評分，不同組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4328.800、6839.848，P<0.05)，不同時(shí)間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1023.321、1266.237，P<0.05)，組間·不同時(shí)間點(diǎn)的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.990、7.904，P<0.05)(表1)。

2.2三組患者治療后第7、14、28日療效的比較 治療后第7、14日，非索非那定組、布地奈德組和聯(lián)合治療組治療的有效率分別為60.0%、68.38%、83.4%和73.3%、76.7%、91.6%，三組間治療后第7、14日的臨床療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=15.541、16.477，P<0.05)；治療后第28日三組的有效率分別為85.0%、88.3%、93.4%，其臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=2.568，P>0.05)(表2)。

表1 三組變應(yīng)性鼻炎患者治療前后癥狀和體征評分的比較 (分)

表2 三組變應(yīng)性鼻炎患者治療第7、14、28日后療效的比較 [例(%)]

2.3三組患者治療前及停藥后10 d血清IgE水平的比較 治療前，三組患者血清IgE比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.009，P=0.991)；治療后(停藥后第10 d)，三組患者血清IgE水平分別較治療前顯著降低(t=4.615，4.795，0.159，P<0.05)；三組間治療后的血清IgE水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.609，P=0.001)，非索非那定組血清IgE顯著高于布地奈德組和聯(lián)合治療組(q=2.799，5.185，P<0.05)，布地奈德組與聯(lián)合治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=2.785，P=0.021)(表3)。

2.4三組患者治療前及給藥10 d后鼻分泌物中炎性細(xì)胞RNA/DNA的比較 治療前，三組患者的嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的RNA/DNA比值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.021，0.002，0.008，P>0.05)；治療后，三組患者嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的RNA/DNA比值分別較治療前顯著降低(P<0.05)，淋巴細(xì)胞較治療前無顯著變化(P>0.05)；三組間嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=21.659，17.515，P<0.05)，其中聯(lián)合組嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的RNA/DNA比值顯著低于其余兩組(q=6.031，4.401，P<0.05；q=6.369，3.944，P<0.05)，非索非那定組與布地奈德組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=0.767，P=0.400；q=0.558，P=0.601)；三組間淋巴細(xì)胞RNA/DNA水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.007，P=0.993)(表4)。

表3 三組變應(yīng)性鼻炎患者治療前及停藥后10 d血清IgE水平的比較 (U/mL)

表4 三組變應(yīng)性鼻炎患者治療前后RNA/DNA比值的比較 (n=60)

2.5三組患者治療后安全性比較 三組患者給藥前及給藥后24 h，第7、14、28 d的血、尿常規(guī)，肝、腎功能檢查均未見明顯異常；經(jīng)過1～3個(gè)月隨訪，均未發(fā)現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)或不耐受治療藥物而被迫停藥的病例。三組患者主要不良反應(yīng)是鼻腔干燥刺激或不適、咽腔異物感、鼻出血等，鼻出血可自行止住，患者均能繼續(xù)完成療程。非索非那定組發(fā)生很可能和可能與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)12例次(20.0%)，布地奈德組15 例次(25.0%)，聯(lián)合治療組16例次(26.7%)，各組之間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.938，P>0.05)。

3 討 論

近年來，變應(yīng)性鼻炎的患病率呈逐年上升趨勢，它已成為國際關(guān)注的全球性疾病。變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制與IgE介導(dǎo)的以肥大細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等浸潤為特征的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。其中，中-重度變應(yīng)性鼻炎給患者的生活帶來極大影響。變應(yīng)性鼻炎與空氣中塵土、螨、花粉、動(dòng)物皮屑等關(guān)系密切，但避免接觸變應(yīng)原很難實(shí)現(xiàn)。免疫治療常需連續(xù)進(jìn)行數(shù)年，僅可達(dá)到減輕癥狀的目的，隨之而來的是嚴(yán)重的不良反應(yīng)；手術(shù)治療不僅費(fèi)用昂貴，且治療效果及治愈率不甚理想，因此變應(yīng)性鼻炎仍以藥物治療為主。目前最常用于變應(yīng)性鼻炎治療的藥物是組胺受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素。鼻激發(fā)試驗(yàn)證明只有組胺可以激發(fā)出急性變應(yīng)性鼻炎的全部臨床表現(xiàn)[5,8]。非索非那定是特非那丁的羧基化代謝物，它可選擇性地阻斷組胺受體，具有良好的抗組胺作用，但無抗5-羥色胺、膽堿以及腎上腺素的作用，無心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，是一種高效、安全的組胺受體拮抗劑[9]，臨床上常用于緩解成人和≥12歲兒童的變應(yīng)性鼻炎相關(guān)的癥狀，對輕度間歇性變應(yīng)性鼻炎療效較好，但對于中-重度變應(yīng)性鼻炎，特別是持續(xù)性中-中度變應(yīng)性鼻炎單獨(dú)用藥的效果并不理想。

布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，與糖皮質(zhì)激素受體的親和力高，具有良好的局部抗炎活性，能抑制免疫反應(yīng)，降低抗體合成，使組胺等變態(tài)反應(yīng)活性介質(zhì)的釋放減少、活性降低，并能減輕抗原抗體結(jié)合時(shí)激發(fā)的酶促過程。布地奈德首過效應(yīng)完全，血漿蛋白的結(jié)合率高，局部用藥有利于更好發(fā)揮藥效和減少全身不良反應(yīng)[10]，臨床上常用于緩解持續(xù)性或間歇性變應(yīng)性鼻炎的癥狀。但變應(yīng)性鼻炎是一種全身性的過敏反應(yīng)，特別是中、重度變應(yīng)性鼻炎，單用糖皮質(zhì)激素局部用藥往往不能達(dá)到理想的治療效果，因此一般需要與抗組胺藥聯(lián)合用藥。藥動(dòng)學(xué)研究表明，布地奈德血漿蛋白結(jié)合率為85%～90%，主要通過肝臟代謝，其高血漿蛋白結(jié)合率和高首過效應(yīng)要求布地奈德在聯(lián)合用藥時(shí)避免與能改變其血漿蛋白結(jié)合率或影響肝臟代謝率的藥物合用。非索非那定不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，不影響布地奈德的血漿蛋白結(jié)合率及肝臟代謝，為兩者聯(lián)合用藥的安全性提供基礎(chǔ)。藥理學(xué)方面，非索非那定和布地奈德均能使組胺等變態(tài)反應(yīng)活性介質(zhì)的釋放減少、活性降低，在藥理上存在協(xié)同和互補(bǔ)作用。本研究結(jié)果證實(shí)，非索非那定聯(lián)合布地奈德能有效減少患者血清IgE及鼻分泌物中炎性細(xì)胞水平。在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病過程中，中粒細(xì)胞起著重要作用，它是主要的炎性細(xì)胞。非索非那定聯(lián)合布地奈德能夠顯著減少嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞內(nèi)RNA的含量，從而抑制炎性遞質(zhì)和細(xì)胞因子(如嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、白細(xì)胞三烯等)的釋放，這可能是聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單獨(dú)用藥的機(jī)制。非索非那定聯(lián)合布地奈德能顯著降低變應(yīng)性鼻炎患者的癥狀及體征評分，起效時(shí)間快，作用明顯，同時(shí)聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率及程度較單獨(dú)用藥無差異，因此聯(lián)合用藥是一種安全、有效的治療方案，值得臨床推廣。

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