蔣燕,董文斌(.瀘州醫(yī)學(xué)院,瀘州 646000；2.成都市婦女兒童中心醫(yī)院新生兒科, 成都 60000)

·綜 述·

支氣管肺發(fā)育不良發(fā)病機制及與KL-6關(guān)系

蔣燕1,2,董文斌1
(1.瀘州醫(yī)學(xué)院,瀘州 646000；2.成都市婦女兒童中心醫(yī)院新生兒科, 成都 610000)

KL-6；支氣管肺發(fā)育不良；發(fā)病機制；肺損傷；血漿標(biāo)志物

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是早產(chǎn)兒,尤其是極低、超低出生體質(zhì)量兒存活后遺留的嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病。隨著新生兒保護(hù)性通氣策略實施和先進(jìn)的圍產(chǎn)期護(hù)理,極低出生體質(zhì)量兒和超低出生體質(zhì)量兒存活率明顯增加,但BPD發(fā)病率逐年上升,且存活者多發(fā)生反復(fù)肺部感染、喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩、遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,生存質(zhì)量低下。因此,BPD成為近年來關(guān)注的對象,但其治療效果、預(yù)后均欠佳,故早期診斷顯得尤其重要。臨床工作中希望能找到診斷性生物化學(xué)指標(biāo),以達(dá)到早期診斷、及時干預(yù)的目的。本文分別介紹BPD的發(fā)病機制、肺損傷及KL-6的特性,為血漿KL-6作為BPD的診斷生物化學(xué)指標(biāo)的可行性提供資料。

1 BPD

1.1 流行病學(xué)現(xiàn)狀

1967年,Northway等[1]首次描述了BPD,提出BPD的主要發(fā)病機制是肺“氧中毒”、機械通氣氣壓傷,與吸入氧濃度、吸氣峰壓和機械通氣時間密切相關(guān)。2000年6月,由美國國立兒童衛(wèi)生與人類發(fā)育研究機構(gòu)、國家心臟、肺和血液研究院以及少見疾病委員會共同確定了BPD的新定義[2],即任何氧依賴(>21%)超過28 d的新生兒可診斷為該病。如果出生胎齡<32 w,則根據(jù)校正胎齡36 w或出院時需吸入氧濃度(FiO2)分為：輕度：未用氧；中度：FiO2<30%；重度：FiO2≥30%或需機械通氣。如果出生胎齡≥32 w,則根據(jù)生后56 d或出院時FiO2,分為上述輕、中、重度。強調(diào)疾病程度的評估不再根據(jù)胸片表現(xiàn)。

目前,美國統(tǒng)計資料[3]顯示,出生體質(zhì)量<1 250 g 早產(chǎn)兒是BPD的高發(fā)群體,占97%,而且體質(zhì)量越輕BPD發(fā)生率越高,其中 501～750 g、751～1 000 g、1 001～1 250 g、1 251～1 500 g BPD發(fā)生率分別為42%、25%、11%和5%。最近我國1項多中心的調(diào)查[4]顯示,12 351個早產(chǎn)兒中發(fā)生BPD的占1.26%,而且胎齡越小發(fā)病率越高,胎齡<28 wBPD發(fā)病率為19.3%,28 w≤胎齡<30 w為13.11%,30 w≤胎齡<32 w為5.62%。

1.2 經(jīng)典BPD發(fā)病機制及病理生理

BPD是一種發(fā)病機制至今尚未完全明確的多因素導(dǎo)致的疾病。經(jīng)典BPD發(fā)生的時代,接受輔助通氣的患兒胎齡和出生體質(zhì)量相對較大,原發(fā)疾病多為嚴(yán)重的新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS),機械通氣還在發(fā)展早期,高氧高壓導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷、氣壓或容量傷以及感染炎癥等不利因素作用于尚未發(fā)育成熟的肺,導(dǎo)致急性肺損傷?！敖?jīng)典型”BPD就是肺損傷以及損傷后異常修復(fù)所致[5]。病理特征主要為肺實質(zhì)慢性炎癥和纖維化,過度充氣和肺塌陷交互存在,炎性細(xì)胞浸潤,呼吸道上皮鱗狀化生,氣道平滑肌肥厚,纖維化明顯,大血管變形,嚴(yán)重血管高壓損害。

1.2.1 高濃度氧 吸入高濃度氧可引起Occludin蛋白表達(dá)減少,導(dǎo)致肺上皮通透性增加,出現(xiàn)肺水腫[6]。同時吸入高濃度氧在體內(nèi)形成高活性的超氧、過氧化氫及自由基,而早產(chǎn)兒抗氧化物質(zhì)水平低,抗氧化酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟,發(fā)生嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)。高氧可干擾細(xì)胞代謝、加重炎性反應(yīng)、降低肺表面活性物質(zhì)的活性,從而導(dǎo)致肺損傷；還可導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducing factor-1,HIF-1)和血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1)表達(dá)減少,HIF-1-VEGF信號通路抑制影響肺正常發(fā)育[7]。

1.2.2 機械通氣 肺泡過度擴張和隨后的肺泡塌陷,對氣道形成機械性剪切傷,引起肺泡上皮細(xì)胞、彈力纖維和毛細(xì)血管內(nèi)皮破裂、壞死、間質(zhì)水腫；機械通氣還將顯著增加炎性因子水平,使炎性反應(yīng)級聯(lián)放大,加重肺水腫、肺纖維化、肺氣腫和肺不張交替。臨床工作中發(fā)現(xiàn)BPD患兒重度較輕度機械通氣時間更長、呼吸機參數(shù)更高,提示機械通氣為BPD嚴(yán)重程度的高危因素。

1.2.3 感染 感染、炎性因子引發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)在BPD發(fā)病中扮演重要角色。感染時產(chǎn)生炎性介質(zhì), TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8表達(dá)升高,促炎因子及氧自由基大量釋放造成氣道、肺血管及間質(zhì)損傷。另外,氣壓傷、高氧等不利因素進(jìn)一步觸發(fā)炎性因子級聯(lián)反應(yīng), 加重肺損傷。因此,炎性損傷是 BPD 發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)。

1.2.4 早產(chǎn)和宮內(nèi)發(fā)育遲緩 人類肺發(fā)育大致經(jīng)歷5期: 胚胎期 、腺體期、小管期、囊泡期和肺泡期。胎齡24～35 w處于囊泡期或小管期,肺實質(zhì)發(fā)育差,表面活性物質(zhì)不足,生后較足月兒更易暴露于高氧、機械通氣、感染等各種高危因素下,同時早產(chǎn)兒控制炎性反應(yīng)及損傷后正常修復(fù)能力低下,導(dǎo)致肺發(fā)育受阻或異常發(fā)育。在歐洲地區(qū)的1項研究[8]指出,BPD發(fā)生的最相關(guān)危險因素是新生兒胎齡。宮內(nèi)發(fā)育遲緩亦會導(dǎo)致胎兒各器官結(jié)構(gòu)功能發(fā)育障礙,有研究[9]指出宮內(nèi)發(fā)育遲緩的早產(chǎn)兒較相應(yīng)胎齡兒的BPD發(fā)生率高2倍。

1.2.5 動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus,PDA) PDA也是導(dǎo)致BPD的重要因素之一。PDA導(dǎo)致肺水腫、肺出血致表面活性物質(zhì)失活、肺順應(yīng)性降低、氣道阻力增加,最終使呼吸機參數(shù)上調(diào),撤機困難,反復(fù)肺部感染,BPD發(fā)病率增加。早產(chǎn)兒PDA發(fā)病率較高,且暴露于感染后可引起血管活性物質(zhì)前列腺素水平升高,致使早產(chǎn)兒持續(xù)開放或關(guān)閉的動脈導(dǎo)管再開放,加重肺損傷。

1.2.6 其他因素 營養(yǎng)不良將嚴(yán)重影響肺的發(fā)育和成熟。早產(chǎn)兒宮內(nèi)營養(yǎng)貯備不足,生后開奶延遲且易合并喂養(yǎng)不耐受,導(dǎo)致N-乙酰半胱氨酸、VitA、VitC、VitE等營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏,也是BPD發(fā)病的相關(guān)因素。另外,輸液、補鈉過多可引起肺間質(zhì)水腫,導(dǎo)致BPD發(fā)病率增加。

1.3 新型BPD發(fā)病機制及病理生理

在臨床工作中發(fā)現(xiàn),持續(xù)吸氧、接受輔助通氣時間更長的早產(chǎn)兒并沒有發(fā)生BPD,而相對吸氧、接受輔助通氣時間短的患兒反而發(fā)生了BPD；有部分早產(chǎn)兒在早期沒有呼吸困難不需供氧,卻在后期發(fā)生BPD。隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素和肺表面活性物質(zhì)的廣泛使用以及保護(hù)性通氣策略的實施,BPD臨床表現(xiàn)更加溫和,生后沒有或僅有輕度呼吸窘迫,逐漸出現(xiàn)氧依賴或輔助通氣依賴,并持續(xù)時間﹥糾正胎齡36 w,仍需要補充氧氣。病理學(xué)特點是彌漫性肺泡發(fā)展減少,肺泡微血管結(jié)構(gòu)發(fā)育不良,通氣/血流比失調(diào),即肺泡復(fù)雜性降低、肺泡簡單化和增大畸形的血管構(gòu)建,而氣道上皮細(xì)胞損傷少見、呼吸道平滑肌輕度增厚、炎癥和纖維化通常較經(jīng)典型BPD輕[10],這種“輕型”BPD又叫“新型”BPD?，F(xiàn)在提出的BPD是基因易感性嬰兒處于易感窗期間受到宮內(nèi)或出生后感染等多種因素導(dǎo)致肺泡及微血管發(fā)育異常的結(jié)果[11],是目前研究熱點。

1.3.1 遺傳易感性 BPD的發(fā)病與遺傳易感性和環(huán)境因素相互影響相關(guān)。BPD本質(zhì)是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上,各種不利因素對發(fā)育不成熟肺導(dǎo)致的損傷,以及損傷后肺組織的異常修復(fù),而急性肺損傷的炎性反應(yīng)過程以及損傷后的修復(fù)過程均受基因遺傳易感性調(diào)控。BPD發(fā)病的高危因素,例如肺成熟度、炎癥反應(yīng)的強度、纖維化傾向和抗氧化酶能力等都受遺傳因素影響。在對極低出生體質(zhì)量雙胞胎患兒患病關(guān)聯(lián)性的研究[12,13]中發(fā)現(xiàn),基因遺傳變異是環(huán)境因素作用下BPD發(fā)病的基礎(chǔ)。VEGF在肺發(fā)育過程中起著重要作用,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)VEGF的部分SNP位點和BPD的易感性相關(guān)[14]。

1.3.2 宮內(nèi)感染 產(chǎn)前絨毛膜炎可激發(fā)炎癥反應(yīng),引起胎兒先天感染,炎性因子級聯(lián)反應(yīng)引起肺血管及間質(zhì)損傷,同時可誘發(fā)早產(chǎn),導(dǎo)致BPD[15]。絨毛膜羊膜炎母親羊水和臍血中IL-6、IL-8、IL-11、TNF-α、前列腺素等細(xì)胞因子水平較高,致活化的中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集,導(dǎo)致肺部易感,出生后再暴露于高氧、氣壓傷、感染等高危因素下,更易進(jìn)一步發(fā)展為BPD,這就是所謂的“啟動效應(yīng)”[16]。另一方面,IL-10是強有力的抗炎因子及免疫抑制因子,可以直接或間接下調(diào)IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子水平,減輕炎癥反應(yīng),保護(hù)組織。而Paananen等[17]發(fā)現(xiàn)有絨毛膜羊膜炎母親的早產(chǎn)兒臍血中IL-10濃度低,故感染促炎機制和抗炎機制的不平衡也是BPD發(fā)生的原因。在BPD患兒的肺組織中,VEGF及受體FMS樣酪氨酸激酶(Flt-1)水平明顯降低,從而阻礙肺泡化進(jìn)程、肺泡數(shù)目減少、肺泡隔變薄、肺血管密度減低,而宮內(nèi)感染可能通過下調(diào)VEGF等相關(guān)生長因子促進(jìn)BPD的發(fā)生。另外,炎性因子可干擾肺發(fā)育的細(xì)胞信號通路,抑制肺形態(tài)形成。例如纖維母細(xì)胞生長因子-10(FGF-10),是一種間葉細(xì)胞生長因子,有促進(jìn)肺發(fā)育和氣道擴展、分支形成的作用,可被炎性細(xì)胞因子干擾[18]。

2 KL-6

KL-6(Kerbs von Lungren 6 antigen)是Kohon[19]于1985年發(fā)現(xiàn)并報道的分子量接近2 000 000的糖蛋白,屬于第9族MUCl黏蛋白的唾液酸糖鏈抗原,在健康人體主要由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、呼吸性支氣管上皮細(xì)胞分泌,在終末細(xì)支氣管上皮的基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)少,而在Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、支氣管腺體細(xì)胞中無表達(dá)。受損及再生Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)KL-6顯著增加,且其升高越明顯,肺纖維化損傷越重。另外,KL-6在被破壞的肺組織、疏松肺基質(zhì)、淋巴管的上皮細(xì)胞中也有表達(dá)。KL-6是成纖維母細(xì)胞的一種趨化因子,其對纖維母細(xì)胞具有化學(xué)催化作用；同時,KL-6對成纖維細(xì)胞有抗凋亡作用。故推論KL-6是一個參與肺泡細(xì)胞纖維化以及肺組織纖維的重要分子。Nathani等[20]研究指出,KL-6與肺泡感染無關(guān),不是肺部感染的標(biāo)志。由此可見,KL-6可成為肺纖維化的血漿標(biāo)志物,同時可成為治療肺組織纖維的靶分子。

3 KL-6與BPD關(guān)系

無論“經(jīng)典型”還是“新型”BPD,肺發(fā)育不成熟、急性肺損傷以及損傷后異常修復(fù)是引起B(yǎng)PD的3個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。BPD是肺泡上皮細(xì)胞及基底膜受損后發(fā)生肺異常修復(fù),彌漫性肺泡體積增大數(shù)量減少,肺泡微血管結(jié)構(gòu)發(fā)育不良,肺纖維化。

在肺損傷早期,肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞死亡后,肺泡基底膜上的Ⅱ型上皮細(xì)胞再生,表達(dá) KL-6 顯著增加。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞即使沒有受損或增殖,但受到促炎因子刺激時,也會增加KL-6分泌。KL-6是分子量很大的糖蛋白,此時肺泡基底膜若沒有受損,KL-6不能透過肺泡上皮屏障而進(jìn)入毛細(xì)血管。故血液中KL-6升高必須存有肺泡上皮細(xì)胞及肺間質(zhì)同時受損。由于肺間質(zhì)基底膜的破壞,使得KL-6向血液中滲漏,從而使血漿中 KL-6 濃度也升高,故血漿KL-6可以作為反映肺損傷的特異性指標(biāo)(區(qū)別于感染性肺炎)。血液中 KL-6 水平能夠敏感地反映肺泡上皮和間質(zhì)的損傷程度,其變化還可以作為間質(zhì)性肺炎治療效果的判定指標(biāo)。因此,KL-6是肺泡上皮細(xì)胞和間質(zhì)損傷的特異性和敏感性指標(biāo),客觀地反應(yīng)肺損傷嚴(yán)重程度。

總之,目前臨床上根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、生后4 w是否供氧及氧依賴程度來診斷BPD及分度,尚無可以特異準(zhǔn)確地反映BPD肺組織損傷程度的生化指標(biāo)。在日本,已有血漿KL-6與新生兒BPD關(guān)系的研究；而國內(nèi),只有動物模型探討肺組織KL-6的表達(dá)及其對肺泡發(fā)育的影響。KL-6是否可以作為BPD診斷和預(yù)后的生物指標(biāo),還有待進(jìn)一步研究。

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