曹 歡，管慶霞，張 亮，劉振強(qiáng)，王艷宏，包 蕾

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040）

馬錢子新型制劑研究

曹 歡，管慶霞，張 亮，劉振強(qiáng)，王艷宏，包 蕾*

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040）

馬錢子毒性較大、治療窗窄，半衰期短，臨床上較少用于湯劑，多用于丸、散劑，限制了馬錢子的廣泛使用。隨著透皮給藥系統(tǒng)、微囊與微球、脂質(zhì)體及納米制劑的不斷研究，馬錢子新劑型不斷涌現(xiàn)，彌補(bǔ)了馬錢子的不足。目前，馬錢子新型制劑的研究主要有:涂膜劑、噴霧劑、微乳、貼膏劑、凝膠劑、超微粉、微囊、囊泡、脂質(zhì)體、納米制劑等。

馬錢子;炮制;劑型;涂膜劑;納米制劑

馬錢子為馬錢科植物馬錢子的干燥成熟種子，其性味苦寒，大毒，有通絡(luò)止痛消腫散結(jié)的功效。近年來國內(nèi)外研究還發(fā)現(xiàn)馬錢子可用于胃癌、腸癌、肺癌、肝癌、白血病等疾病的治療［1-2］。馬錢子臨床上較少用于湯劑，多用于丸、散劑，限制了馬錢子的臨床應(yīng)用。此外，馬錢子毒性較大、治療窗窄，半衰期短，使其臨床應(yīng)用的毒副反應(yīng)較多，限制了馬錢子的廣泛使用。隨著透皮給藥系統(tǒng)、微囊與微球、脂質(zhì)體及納米制劑的不斷研究，馬錢子新劑型也不斷涌現(xiàn)，很好的彌補(bǔ)了馬錢子的不足。筆者現(xiàn)就馬錢子新型制劑的研究情況，概述如下。

1 制劑新技術(shù)

1.1 涂膜劑 郭立瑋等［3］將馬錢子總堿溶液緩慢加入到充分溶脹的聚乙烯醇后，繼續(xù)加入由丙酮、氮酮、甘油和吐溫-80組成的混合液，超聲脫氣后，滅菌制得馬錢子涂膜劑，并在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)馬錢子中馬錢子堿能迅速經(jīng)皮吸收進(jìn)入血液。

1.2 噴霧劑 九分散由麻黃、馬錢子、乳香、沒藥組成，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院將其制成經(jīng)皮給藥制劑:九分噴霧劑，既避免胃腸道破壞和肝首過效應(yīng)，又可維持恒定、持久的血藥濃度［4］。

1.3 微乳 微乳作為新型的藥物載體，已引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。其在透皮給藥制劑的研究中取得了重大突破［5-6］。宋金春等［7］制備了含1%馬錢子堿的微乳，同時(shí)深入研究馬錢子堿微乳對(duì)離體小鼠皮膚的透皮能力。結(jié)果馬錢子堿微乳平均粒徑為（48.0±1.7）nm，馬錢子堿的平均透皮速率為（47.36±2.87）μg/（cm·h），馬錢子堿微乳改善了馬錢子堿的透皮吸收，有持續(xù)、延時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)的優(yōu)勢。

1.4 貼膏劑 蔡寶昌等［8］首次采用冷凍干燥法制備馬錢子堿-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，其中馬錢子堿的平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為（59.34±0.68）mg/g，平均包合率為（98.76±0.51）%。結(jié)果表明馬錢子堿以HP-β-CD包合物形式加入后，貼膏劑中馬錢子堿的體外透皮速率變緩，累積透過量提高，但其對(duì)馬錢子堿貼膏劑藥劑學(xué)性質(zhì)的影響還有待于進(jìn)一步考察。

1.5 凝膠劑 譚震宇［9］將復(fù)方馬錢子生藥材水煎濃縮成膏，另將適量卡波姆、甘油、丙二醇、月桂氮酮和無水乙醇研勻，充分溶脹后用三乙醇胺滴定得到空白凝膠，復(fù)方馬錢子藥膏加入到空白凝膠制成復(fù)方馬錢子凝膠，同時(shí)建立甲醛注射大鼠足跖引起的炎癥疼痛模型，用酶聯(lián)免疫法檢測不同時(shí)間大鼠足跖疼痛閾值及血清中白細(xì)胞介素的表達(dá)水平。發(fā)現(xiàn)復(fù)方馬錢子凝膠具有抑制IL-6和減輕疼痛的作用，在治療軟組織炎癥疼痛損傷方面有良好的抗感染鎮(zhèn)痛作用，但其機(jī)制有待系統(tǒng)深入細(xì)致的研究。

1.6 超微粉 《中國藥典》收載的馬錢子粉由于其安全劑量范圍窄臨床應(yīng)用受到限制，鄒龍等［10］采用BFM-T6BI型翻滾式貝利粉碎機(jī)制備馬錢子超微粉，馬錢子微粉化后其比表面積增加，釋放速度與釋放量遠(yuǎn)優(yōu)于普通粉體，生物利用度大大提高，但仍需調(diào)整安全劑量范圍。

1.7 微囊 閆雪生等［11］將馬錢子細(xì)粉加入到含乙基纖維素的丙酮溶液中，于冰水浴下制備混懸液，隨即將其加到含司盤80的液體石蠟中，攪拌降低體系溫度后過濾，所得固體物用石油醚洗滌，室溫干燥即得馬錢子乙基纖維素微囊。結(jié)果所制備的微囊，其外觀形態(tài)圓整均勻，粒徑適中，包封率和載藥量均較高，且表現(xiàn)出一定的緩釋性能。但馬錢子-乙基纖維素微囊，能否更好的控制馬錢子中生物堿的釋放，避免其毒副反應(yīng)對(duì)人體的危害，亦有待于進(jìn)一步的研究。

1.8 囊泡 囊泡是由非離子形式的兩親性物質(zhì)和膽固醇在親水介質(zhì)中形成的具有閉合雙分子層膜結(jié)構(gòu)的封閉體系。胡杰等［12］采用pH梯度法，以司盤60-膽固醇為囊材，檸檬酸溶液為水相，用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH制得馬錢子總堿囊泡，粒徑179.2 nm，Zeta電位-25.41 mV，平均包封率86.9%。馬錢子總堿囊泡透皮吸收的有效性及安全性，仍需進(jìn)一步深入研究。

1.9 脂質(zhì)體 張路等［13］采用薄膜超聲分散法制備馬錢子堿脂質(zhì)體，優(yōu)化處方工藝得到粒徑分布均勻，包封率為61.24%的馬錢子堿脂質(zhì)體。陳軍等［14］以DSPE-PEG為材料進(jìn)行修飾，修飾后馬錢子堿的包封率未有變化，載藥量卻顯著增加，粒徑明顯降低，可以更好地將藥物送達(dá)靶部位。龔芳等［15］首次采用復(fù)合磷脂脂質(zhì)體技術(shù)對(duì)馬錢子堿脂質(zhì)體穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，在SPC脂質(zhì)體中添加10%HSPC后可明顯改善脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。楊柏燦等［16］將馬錢子堿脂質(zhì)體凍干制劑與注射用水混合制成噴霧劑，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，在明確馬錢子堿抗感染鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，也佐證了納米制劑的高效性、長效性及優(yōu)越的安全性。

1.10 納米制劑 陳娟等［17］以牛血清白蛋白為載體，采用去溶劑化化學(xué)交聯(lián)法制備馬錢子堿白蛋白納米粒，納米粒呈類球形，平均粒徑（209.8±3.6）nm，Zate電位為（－34.49±1.32）mV，納米粒包封率為（60±2.3）%，載藥量為（2±1.2）%，載藥納米粒的藥物釋放速率在24 h內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定。趙繼會(huì)等［18］研究馬錢子堿聚乳酸納米粒給藥后，發(fā)現(xiàn)馬錢子堿的消除半衰期可提高6.6倍，生物利用度提高了8.7倍，馬錢子堿療效得到改善的同時(shí)其毒性也大大降低。秦建民等［19］以羧基化聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物為載體材料，采用超聲乳化技術(shù)制備馬錢子堿納米粒;然后利用聚乙二醇羧基與抗人甲胎蛋白McAb氨基的化學(xué)耦合，成功制備了馬錢子堿免疫納米粒。使其避免了馬錢子堿的全身毒副作用，增強(qiáng)其緩控釋作用，同時(shí)克服了其半衰期短的缺陷。

2 結(jié)語

馬錢子作為傳統(tǒng)中藥隨著藥理作用的深入研究，其在制劑學(xué)上的發(fā)展也越來越快。但目前馬錢子的各種新劑型在臨床上的應(yīng)用較少，相信隨著研究的深入馬錢子在臨床上的應(yīng)用會(huì)越來越多。設(shè)計(jì)安全有效的藥用劑型，并運(yùn)用現(xiàn)代分析方法建立和完善制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將是馬錢子的一個(gè)重要研究方向。

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［1］徐睿，呂曉宇，蔡寶昌，等.馬錢子堿對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞膜電位和通透性的影響［J］.中草藥，2008，39（11）:1692-1696.

［2］Jensen A A，Gharagozloo P，Birdsall N J，et al.Pharmacological characterisation of strychnine and brucine analogues at glycine and alpha7 nicotinic acetylcholine receptors［J］.Eur J Pharmacol，2006，539（1/2）:27-33.

［3］郭立瑋，王天山，殷飛，等.馬錢子涂膜劑的研制［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，13（2）:21-23.

［4］孫亦群，黃月純，席萍.九分噴霧劑中士的寧和馬錢子堿的含量測定［J］.中國藥業(yè)，2005，14（1）:36-37.

［5］Rhee Y S，Choi J G，Park E S，et al.Transdermal delivery of ketoprofen using microemulsions［J］.Int J Pharm，2001，228（1/2）:161-170.

［6］Alvarez-Figueroa M J，Blanco-Mendez J.Transdermal delivery of methotrexate:iontophoretic delivery from hydrogels and passive delivery from microemulsions［J］.International journal of pharmaceutics，2001，215（1）:57-65.

［7］宋金春，王玉廣.馬錢子堿微乳的制備及其體外透皮吸收的研究［J］.中國藥學(xué)雜志，2006，41（12）:928-931.

［8］蔡寶昌，陳軍，陳志鵬，等.一種馬錢子堿的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其制備方法［P］.中國:201010552708.X，2010-11-22.

［9］譚震宇.復(fù)方馬錢子凝膠劑對(duì)大鼠痛閾值及血清IL-6表達(dá)水平的影響［J］.中國中醫(yī)急癥，2011，20（8）:1267-1268.

［10］鄒龍，桂卉，黃世超，等.馬錢子超微粉體和常規(guī)粉體中馬錢子堿的溶出比較［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2009，24（2）:127-129.

［11］閆雪生，付加雷，李巖，等.正交設(shè)計(jì)優(yōu)化制備馬錢子微囊［J］.中成藥，2010，32（10）:1705-1708.

［12］胡杰，吳珍珍，胡克菲，等.馬錢子總堿囊泡的制備與評(píng)價(jià)［J］.中國中藥雜志，2011，36（14）:1955-1958.

［13］張路，簡江波，袁媛，等.納米馬錢子堿脂質(zhì)體制備工藝研究［J］.中成藥，2005，27（6）:632-637.

［14］陳軍，王瑋，蔡寶昌，等.馬錢子堿隱形脂質(zhì)體的藥劑學(xué)性質(zhì)考察［J］.中國中藥雜志，2008，33（17）:2100-2104.

［15］龔芳，羅磊，陳軍，等.馬錢子堿復(fù)合磷脂脂質(zhì)體的穩(wěn)定性測定［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30（20）:1719-1722.

［16］楊柏燦，王秋云，沈杰，等.運(yùn)用納米馬錢子堿脂質(zhì)體治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究［J］.浙江中醫(yī)雜志，2007，42（1）:24-25.

［17］陳娟，陳志鵬，肖璐，等.馬錢子堿白蛋白納米粒的制備與初步評(píng)價(jià)［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，27（6）:555-557.

［18］趙繼會(huì)，劉召林，孫占國，等.馬錢子堿聚乳酸納米粒在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究［J］.中草藥，2009，40（9）:1422-1425.

［19］秦建民，楊林，撒忠秋，等.馬錢子堿免疫納米微粒的研制及藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)［J］.中國組織工程研究，2012，16（29）:5331-5335.

New preparations of semen strychni

CAO Huan，GUAN Qingxia，ZHANG Liang，LIU Zhenqiang，WANG Yanhong，BAO Lei*
（Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Semen strychni have bigger toxicity，few approaches of treatment and short half-life，thus less for using as decoction in clinical.Usually used as pills and powder，this limits the widespread use of semen strychni.With the continuous development of transdermal drug delivery systems，microencapsulated，microspheres，liposomes and nano-formulations，semen strychni will have broad application prospects and make up for the inadequacy of it.At present，the new preparations of semen strychni are:coating agent，spray agent，micro-emulsified，emplastrum，gel，ultrafine powder，liposome and nano preparation etc.

semen strychni;pharmaceutics;formulations;coating agent;nano preparation

R283.6

A

2095－6258（2014）04－0622－03

10.13463/j.cnki.cczyy.2014.04.022

張海洋

2014－04－13）