許賢平 黃 春 易 飛

尤瑞克林是從人尿液中提取的糖蛋白，多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)證實(shí)尤瑞克林對腦梗死患者神經(jīng)功能和運(yùn)動(dòng)功能均有顯著改善作用，但其單用療效仍有限，本研究擬探討尤瑞克林聯(lián)合低分子右旋糖酐治療急性腦梗死的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2011年1月～2013年12月在萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者150例，其中男84例，女66例，年齡49～75歲，平均年齡（64.27±9.13）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）本次急性發(fā)作在72 h以內(nèi)，經(jīng)CT或MRI檢查確診為腦梗死；（3）美國國立研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分≥7分且≤22分；（4）首次發(fā)病的病例或既往有TIA或非致殘性小卒中病史（Rankin評(píng)分＜3分）的患者；（5）受試者知情，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；（2）病情危重或出現(xiàn)難以控制的并發(fā)癥；（3）過敏體質(zhì)者。所有入選病例隨機(jī)分為聯(lián)合組、單用組和對照組，每組50例，聯(lián)合組男28例，女22例，平均年齡（61.55±7.64）歲，單用組男27例，女23例，平均年齡（65.83±9.72）歲，對照組男29例，女21例，平均年齡（63.49±8.52）歲，3組年齡、性別治療前NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療 聯(lián)合組給予尤瑞克林注射液（0.15 PNA，靜滴，1次／d）加低分子右旋糖酐（500 ml，靜滴，1次／d）及常規(guī)治療（阿司匹林＋辛伐他汀＋血塞通）；單用組給予尤瑞克林注射液（0.15 PNA，靜滴，1次／d）加常規(guī)治療；對照組僅給予常規(guī)治療，3組療程均為14 d。所有患者均在控制血糖、穩(wěn)定血壓、調(diào)節(jié)血脂等各項(xiàng)腦血管病危險(xiǎn)因素方面用常規(guī)藥物治療。1.2.2 觀察指標(biāo) 治療前、治療后14 d采用NIHSS量表評(píng)定各組患者神經(jīng)功能缺損程度以及改良Rankin量表評(píng)定殘障水平。同時(shí)進(jìn)行各項(xiàng)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，并觀察治療期間不良反應(yīng)。

1.2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用1986年全國第二次腦血管病專題會(huì)議通過的臨床療效標(biāo)準(zhǔn)判定，即基本痊愈：NIHSS評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；進(jìn)步：NIHSS減少18%～45%；無變化：NIHSS減少或增加17%；惡化：NIHSS評(píng)分增加18%以上。總有效率＝基本痊愈＋顯著進(jìn)步＋進(jìn)步。生活能力評(píng)估采用mRS評(píng)定，即分3級(jí)：1級(jí)為無殘疾，mRS評(píng)分0～1分；2級(jí)為輕中度殘疾，mRS評(píng)分2～3分；3級(jí)為重度殘疾或死亡，mRS評(píng)分4～6分。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）表示，采用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組治療前及治療后NIHSS評(píng)分 治療前3組間的NIHSS評(píng)分無明顯差異（P＞0.05）。3組治療后的NIHSS評(píng)分均有降低（表1），與治療前比較，差異有顯著性（P＜0.05或P＜0.01）。組間比較治療后NIHSS評(píng)分在聯(lián)合組與單用組、單用組與對照組之間均有顯著差異（P＜0.01）。

表1 3組治療前后NIHSS評(píng)分比較

2.2 各組在治療14 d后療效比較 聯(lián)合組治療有效率為94%，單用組為76%，對照組為52%，3組治療后療效均有改善，但聯(lián)合組改善更明顯（χ2＝23.077，P＜0.001）。

2.3 不良反應(yīng) 3組治療過程中均無患者退出，治療期間未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，治療前后血、尿常規(guī)和肝腎功能均在正常范圍內(nèi)。

3 討 論

尤瑞克林是分泌到尿液的組織型激肽原酶，由238個(gè)氨基酸組成，具有絲氨酸蛋白酶活性，它催化分子量激肽原產(chǎn)生緩激肽和胰激肽，參與局部循環(huán)控制及新生血管形成。大量的研究也證實(shí)腦梗死時(shí)給予尤瑞克林后，血管的舒縮程度，組織血供、氧供、能量代謝及血流動(dòng)力學(xué)等多個(gè)方面均得到改善。國內(nèi)外的多中心、大樣本的藥物臨床試驗(yàn)也證實(shí)尤瑞克林能改善急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損，降低病死率及致殘率。近來，有數(shù)項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)尤瑞克林聯(lián)合依達(dá)拉奉或丁苯酞、奧扎格雷等治療急性腦梗死較單用更有效，更能改善患者的預(yù)后。由于低分子右旋糖酐是一種常用的改善微循環(huán)藥物，本研究對尤瑞克林聯(lián)合低分子右旋糖酐治療急性腦梗死的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組較單用組有著更高程度的NIHSS評(píng)分改善，有著更顯著的有效率（P＜0.01），說明二者的聯(lián)合可以有效地治療急性腦梗死，且可能具有協(xié)同效應(yīng)。二者的聯(lián)合使用未見明顯不良反應(yīng)，說明此種治療方案的安全性。

腦梗死發(fā)病后的病理生理機(jī)制及缺血神經(jīng)元死亡的分子機(jī)制是異常復(fù)雜的，牽涉到多個(gè)細(xì)胞器及多條細(xì)胞通路，因此聯(lián)合應(yīng)用不同機(jī)制及針對不同分子靶點(diǎn)的藥物治療腦梗死，有可能獲得協(xié)同的腦保護(hù)效應(yīng)。尤瑞克林通過激活自身激肽原酶－激肽系統(tǒng)，靶向性地作用于缺血部位的B1受體，選擇性地?cái)U(kuò)張腦部細(xì)小動(dòng)脈，改善梗死灶內(nèi)血供，增加缺血腦組織灌注，改善腦微循環(huán)，同時(shí)促進(jìn)缺血區(qū)新生血管形成。此外，還具有抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力和氧解離能力、增加腦血液中血紅蛋白含量的作用。而低分子右旋糖酐可提高血漿滲透壓，使組織液回流增多，迅速增加血容量，稀釋血液，并增加細(xì)胞膜負(fù)電荷，使已聚集的細(xì)胞解聚，降低全身血粘度，改善微循環(huán)，提高腦灌注，具有擴(kuò)充血容量和稀釋血液、降低血粘度的作用。此外，低分子右旋糖酐還可抗血小板聚集及防止微血栓形成。由此推測，尤瑞克林?jǐn)U張腦梗死區(qū)局部細(xì)小動(dòng)脈后，低分子右旋糖酐擴(kuò)充局部腦血容量，聯(lián)合促進(jìn)梗死周圍側(cè)枝循環(huán)，拮抗血小板聚集及微血栓，從而改善缺血半暗帶的血供及氧供，發(fā)揮可能協(xié)同的腦保護(hù)效應(yīng)。

綜上所述，尤瑞克林聯(lián)合低分子右旋糖酐治療急性腦梗死安全有效，二者聯(lián)合可能發(fā)揮協(xié)同的腦保護(hù)作用，顯著改善腦梗死患者的預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。