吳發(fā)勝 劉 麗 榮 震 梁 平△ 黃 彬 梁 健

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院(廣西 南寧，530011) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)

原發(fā)性肝癌(Primary Liver Cancer，PLC)為常見的消化道惡性腫瘤，主要發(fā)生于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，嚴(yán)重威脅人們的健康［1］。其發(fā)病率在惡性腫瘤中排第6 位，死亡率居所有腫瘤的第3 位，每年有將近50 萬人死于PLC，其死亡率在發(fā)展中國家呈逐年上升趨勢［2，3］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對PLC 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，考慮主要與肝炎病毒感染、肝硬化、酒精、黃曲霉素等因素有關(guān)［4］。其自然病程為3 到6 個(gè)月［5］。PLC 早期患者根治性手術(shù)治療預(yù)后較好，但由于其起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多屬中晚期，大多數(shù)患者仍主要依靠化療、放療及結(jié)合中醫(yī)中藥綜合治療等［6～9］。

根據(jù)PLC 常見臨床表現(xiàn)，辨證當(dāng)屬中醫(yī)的“肝積”“積聚”等病范疇［10］。其病因病機(jī)復(fù)雜，唐代著名中醫(yī)藥學(xué)家孫思邈認(rèn)為“眾病積聚，皆起于虛，虛生百病”;金代中醫(yī)學(xué)家張?jiān)卣J(rèn)為“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為PLC 的病因病機(jī)總的來說是本虛標(biāo)實(shí)，是由于機(jī)體正氣不足，臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰凝、毒聚而形成［11］。據(jù)此，當(dāng)代醫(yī)家孫桂芝提出治療以“益氣活血，軟堅(jiān)解毒”為主的攻補(bǔ)兼施之大法［12］。

近年來，臨床中以益氣活血為主的方藥聯(lián)合化療綜合治療PLC 研究報(bào)道較多，并取得一定臨床療效［13～21］，但是也存在著局限，如多數(shù)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究為小規(guī)模的試驗(yàn)，數(shù)據(jù)零散，樣本量小，說服力不足等。為了更好地驗(yàn)證益氣活血為主的方藥聯(lián)合化療治療PLC 的療效，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)方法，通過搜集2014年1 月以前所有已完成和已發(fā)表的以益氣活血為主的方藥聯(lián)合化療治療PLC 的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，進(jìn)行評價(jià)和分析，為臨床中運(yùn)用提供循證依據(jù)和借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)需符合以下標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)《NCCN肝膽癌臨床指南》，所有病例均經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)證實(shí)或影像學(xué)診斷為PLC;②均為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT);③干預(yù)措施為益氣活血為主的方藥聯(lián)合化療治療PLC 組與單純化療比較;④有生活質(zhì)量(KPS≥70 分)、近期化療有效率(CR+PR)、生存期、臨床癥狀和(或)體征改善、不良反應(yīng)等其中一方面的數(shù)據(jù)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除轉(zhuǎn)移性肝癌的患者。

1.3 檢索策略 電子檢索Cochrane 圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫、MEDLINE (1994-2014.1)、EMBASE (1994-2014.1)、PUBMED (1953-2014.1)、方數(shù)據(jù)庫(1998-2014.1)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1989-2014.1)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP，1989-2014.1)。研究文獻(xiàn)為全文文獻(xiàn)，并限制為中文和英文。

檢索詞為:“益氣活血”、“中醫(yī)藥”、“化療”、“原發(fā)性肝癌”、“Yiqi Huoxue”、“traditional Chinese medicine”、“chemotherapy”、“primary liver cancer”(以及每個(gè)詞的多個(gè)同義詞)。

1.4 結(jié)局測量指標(biāo) ①近期化療有效率(CR +PR);②生活質(zhì)量(KPS 評分≥70 分);③生存期(6 個(gè)月、1年);④臨床癥狀和(或)體征改善情況，包括肝區(qū)疼痛、腹水等;⑤不良反應(yīng)如白細(xì)胞下降情況等。

1.5 納入試驗(yàn)的篩選與質(zhì)量評價(jià) 所有研究者在評價(jià)本研究之前均接受過正規(guī)的方法學(xué)培訓(xùn)，并能熟練掌握系統(tǒng)評價(jià)的概念、方法學(xué)和技術(shù)。由兩位研究人員分別閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，根據(jù)納入和排除文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)，排除明顯不符合的試驗(yàn)后，通過全文閱讀可能符合標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，以確定是否真正符合標(biāo)準(zhǔn)，而后對納入試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行交叉核對，對有分歧的試驗(yàn)通過所有研究人員討論決定其是否納入。本研究的質(zhì)量評價(jià)按照Cochrane Reviewers Handbook 5.1 對RCT 的6條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要包括:隨機(jī)分配產(chǎn)生、分配隱藏實(shí)施、盲法應(yīng)用、數(shù)據(jù)完整性、有無選擇報(bào)告結(jié)果和其他偏倚進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)［22］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對收集的資料，采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)Rev Man 5.2 軟件進(jìn)行Meta 分析。首先對納入研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性研究結(jié)果之間的合并分析采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。各組計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)及95%的可信區(qū)間，計(jì)量資料的描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)，缺失或失訪病例的計(jì)數(shù)資料應(yīng)將其計(jì)為治療失敗進(jìn)行最差情況演示的敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入研究特征 根據(jù)以上檢索策略，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)要求篩選，結(jié)果共納入9 篇RCT 文獻(xiàn)，均為中文，共包括686 例PLC 患者，其中試驗(yàn)組357 例，對照組329 例。其納入研究的基本特征，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 方法學(xué)質(zhì)量的評價(jià) 本研究納入的9 個(gè)RCT 研究均無樣本含量的估算，隨機(jī)方法上只提及隨機(jī)分組，未描述隨機(jī)的具體方法;在分配隱藏方案及盲法實(shí)施方面均未提及或不清楚;但各研究數(shù)據(jù)報(bào)告完整，無選擇性報(bào)告結(jié)果，均無利益沖突相關(guān)報(bào)告。根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)工具，對所有納入RCT 研究進(jìn)行Jadad 質(zhì)量評分，結(jié)果顯示所納入的9 個(gè)RCT 研究方法學(xué)質(zhì)量均存在高度“偏倚性”風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 生活質(zhì)量的比較 3 篇研究(140 例患者)報(bào)道了生活質(zhì)量，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.44，I2=0%)，Meta分析結(jié)果顯示:以益氣活血為主的方藥聯(lián)合化療治療PLC 組(治療組)在改善患者生活質(zhì)量方面具有優(yōu)勢，療效優(yōu)于單純化療組(簡稱對照組)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.84，95%CI (1.35，2.50)，P=0.0001］。見圖1。

圖1 兩組患者生活質(zhì)量的Meta 分析森林圖

2.4 近期療效的比較 7 篇研究(366 例患者)均報(bào)道了近期化療療效，Meta 分析結(jié)果顯示:I2=0%，RR=1.51，95%CI (1.21，1.88)，P=0.0003，治療組近期化療療效優(yōu)于對照組，且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

圖2 兩組患者近期療效的meta 分析森林圖

2.5 生存期的比較 4 篇研究(217 例患者)報(bào)道了6 個(gè)月生存期，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta 分析結(jié)果顯示:I2=66%，RR=1.27，95%CI (1.03，1.57)，P=0.02;采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta 分析結(jié)果顯示:I2=66%，RR=1.19，95%CI ［0.85，1.67］，P=0.32;兩者比較結(jié)果存在明顯差異，故我們作敏感性分析，去除了影響結(jié)果的李薇2001［19］研究后，各研究者間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.76，I2=0%)，Meta 分析結(jié)果顯示:兩組患者6 個(gè)月生存期療效相當(dāng)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.06，95% CI (0.88，1.29)，P=0.52］。見圖3。3 篇研究(152 例患者)報(bào)道了1年生存期，各研究者間比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46，I2=0%)，Meta 分析結(jié)果顯示:兩組患者1年生存期療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.31，95%CI (1.00，1.72)，P=0.05］。見圖4。

圖3 兩組患者6 個(gè)月生存期的Meta 分析森林圖

圖4 兩組患者1年生存期的Meta 分析森林圖

2.6 臨床癥狀或(及) 體征情況 3 篇研究(120 例患者)報(bào)道了肝區(qū)疼痛改善情況，各研究者間比較無實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性(P=0.20，I2=37% ＜50%)，Meta 分析結(jié)果顯示:治療組在改善肝區(qū)疼痛方面療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.62，95%CI (1.22，2.16)，P=0.001］。見圖5。2篇研究(44 例患者)報(bào)道了腹水消退情況，各研究者間比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，Meta 分析結(jié)果顯示:治療組患者在腹水改善上療效與對照組比較，差異無顯著性意義［RR=1.31，95% CI (0.96，1.79)，P=0.09］。見圖6。

圖5 兩組患者肝區(qū)疼痛改善情況的Meta 分析森林圖

圖6 兩組患者腹水改善情況的Meta 分析森林圖

2.7 不良反應(yīng)的比較 3 篇研究(143 例患者)報(bào)道了患者白細(xì)胞下降發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.86，I2=0%)，Meta 分析結(jié)果顯示:治療組在防止患者白細(xì)胞下降發(fā)生率上優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.37，95%CI (0.25，0.54)，P=0.00001］見圖7。

圖7 兩組患者白細(xì)胞下降發(fā)生率的Meta 分析森林圖

3 討論

3.1 證據(jù)的完整性和實(shí)用性 本文納入的9 個(gè)RCT，其中6篇明確提出以益氣活血為主治法，而化痰祛瘀消瘤方以黃芪益氣，莪術(shù)、桃仁活血;扶正抑瘤湯以生黃芪、太子參益氣，三棱、莪術(shù)、丹參、當(dāng)歸、川芎活血;護(hù)肝軟堅(jiān)方以黨參、黃芪益氣，郁金、丹參活血。經(jīng)所有研究員討論認(rèn)為三個(gè)方藥均以益氣活血為主，故可納入本研究。本研究所納入文獻(xiàn)中的患者在年齡、性別等基線具有可比性。納入的9 個(gè)RCT雖然都提及隨機(jī)分組，但均未描述了具體的隨機(jī)方法;在分配隱藏方案及盲法實(shí)施方面，9 個(gè)RCT 均未提及或不清楚。故存在高度選擇性、實(shí)施及測量偏倚的可能性。9 個(gè)RCT 均無失訪病例報(bào)道，數(shù)據(jù)完整，無選擇性報(bào)告結(jié)果，因此存在數(shù)據(jù)完整性偏倚和選擇性報(bào)告偏倚的可能性小，且研究均無利益沖突相關(guān)報(bào)告。

3.2 局限性 本系統(tǒng)評價(jià)所納入的RCT 研究的Jadad 計(jì)分評價(jià)均不高，且均無樣本含量的估算，總共患者數(shù)僅為686 例，其中納入研究的最大樣本量160 例，最小為30 例，其中≥100 例的2 篇，占總數(shù)的22.2%，使其論證強(qiáng)度受到影響。另外納入的研究中患者的病情輕重不一，治療的療程長短不一，口服的益氣活血方藥也不全相同，再加上結(jié)果測量的時(shí)間點(diǎn)及方法存在差異，所以導(dǎo)致有不同程度的偏倚和混雜因素的存在，可能會(huì)影響合并統(tǒng)計(jì)量的真實(shí)性。本研究檢索策略不夠全面，僅檢索英文和中文隨機(jī)對照研究，納入的9 篇RCT 研究均為中文，有可能存在語言分布偏倚性。

3.3 對臨床實(shí)踐的意義和對未來的啟示 本研究基本系統(tǒng)地對比了以益氣活血為主的方藥聯(lián)合化療與單純化療，在不同療程和不同觀察時(shí)間點(diǎn)治療PLC 的各項(xiàng)主要指標(biāo)數(shù)值，比較結(jié)果顯示:以益氣活血為主的方藥聯(lián)合化療治療PLC 在改善患者生活質(zhì)量、提高近期化療療效、減輕疼痛及降低不良反應(yīng)方面具有明顯優(yōu)勢，療效優(yōu)于單純化療，但在消退腹水和延長患者生存期上無療效優(yōu)勢。這提示以益氣活血為主的中藥聯(lián)合化療在臨床中更適用于生活質(zhì)量相對較差、肝區(qū)疼痛明顯及白細(xì)胞下降較快的PLC 患者，適合長期使用，且臨床應(yīng)用安全。推測其可能的作用機(jī)制是益氣扶正類中藥具有提高機(jī)體免疫力、類干擾素作用、可清除自由基等，有些益氣中藥還含有硒等人體必需的微量元素;而活血化瘀類中藥能改善局部血流量，減少局部缺氧，致使化療藥物深入瘤體而充分發(fā)揮作用，同時(shí)能抑制腫瘤細(xì)胞引起的血小板聚集及瘤栓形成，消除微循環(huán)障礙，有利于免疫清除［23，24］。故在今后肝癌的治療中，我們在選擇常規(guī)治療手段的同時(shí)可考慮聯(lián)合使用益氣活血類中藥，以加強(qiáng)臨床治療療效，促進(jìn)患者生活質(zhì)量的提高及臨床癥狀改善等?？傊?，目前以益氣活血為主的方藥聯(lián)合化療治療PLC 的臨床研究方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量均較低，缺少多中心大樣本隨機(jī)對照多盲試驗(yàn)研究，希望以后的臨床研究應(yīng)嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)臨床研究方法學(xué)要求，做好隨機(jī)對照、分配隱藏、多盲等研究工作，并建立長期隨訪機(jī)制，重視陰性結(jié)果臨床試驗(yàn)的報(bào)道，以期待有更多更可靠的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)指導(dǎo)臨床。

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