趙 琳 陳建杰 聶紅明 凌琪華 陳逸云 葉青艷 申 宏

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床輸血科(上海，200021) 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科

目前將標準治療后未獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答者定義為難治性病毒性丙型肝炎。主要包括:標準治療方案治療無應(yīng)答者、不耐受者、停藥后復(fù)發(fā)者;基因1 型患者;伴有肝硬化、脂肪肝、代謝綜合征、胰島素抵抗者;HBV/HCV、HIV/HCV 重疊感染者;器官移植患者等［1］。在我國，HCV 感染以基因1 型最為常見，約占70%左右［2］，高病毒載量的慢性丙型肝炎(CHC)患者約占69%［3］，也就是說，在我國相當一部分CHC 屬于難治性丙型肝炎。難治性丙型肝炎防治成為目前肝病研究中的熱點和難點。因此，我們采用多中心、隨機、雙盲、平行對照的臨床研究方法，探索用純中醫(yī)藥手段治療不能接受標準抗病毒治療方案或者治療無應(yīng)答的難治性丙型肝炎患者，以期為這類患者提供切實有效的中醫(yī)藥治療方案。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 來源于2009年6 月至2012年6 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、附屬龍華醫(yī)院，北京地壇醫(yī)院，北京佑安醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院，上海市公共衛(wèi)生臨床中心，江蘇省中醫(yī)院，山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院等肝病?？崎T診或住院的難治性丙型病毒性肝炎患者。

1.2 診斷標準 丙型病毒性肝炎診斷標準依據(jù)2004年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會修訂的《丙型肝炎防治指南》［4］:HCV 感染超過6 個月，或發(fā)病日期不明、無肝炎史，但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。

1.3 納入標準 符合以上診斷標準;簽署知情同意書;年齡15～75 歲;同時具備下列情況中的一項者:①有干擾素和/或利巴韋林治療禁忌癥者;②不能耐受干擾素和/或利巴韋林副作用而停用者;③標準治療無應(yīng)答或停藥后復(fù)發(fā)者。

1.4 分組 將符合納入標準的204 例難治性丙肝患者按1∶1 比例隨機分為治療組和對照組。共182 例病例完成48 周治療，治療組96 例，對照組86 例。治療前，兩組在年齡、性別、病程、BMI 指數(shù)、ALT、病毒載量方面的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＞0.05)，見表1。

1.5 治療方法 芪術(shù)沖劑(由黃芪15g、白術(shù)15g、虎杖15g、苦參15g、梔子15g、胡黃連6g 組成)，制成免煎中藥顆粒劑(深圳三九制藥公司提供)，加水沖泡后服用，每天兩次口服。在臨床實際應(yīng)用時，根據(jù)中醫(yī)辨證論治原則和專家經(jīng)驗，對患者治療過程中的兼夾證進行固定劑量和固定藥味的隨證加味。即在芪術(shù)沖劑基礎(chǔ)上隨證加味，所加藥物均為兩味固定劑量的中藥免煎劑(氣虛加黃芪、黨參;脾虛加淮山藥、茯苓;血虛加旱蓮草、當歸;腎陽虛加菟絲子、巴戟天;腎陰虛加枸杞子、生地;熱重加黃芩、苦參;濕重加蒼術(shù)、白術(shù);肝郁加制香附、柴胡;血瘀加丹參、桃仁)。對照組:由芪術(shù)沖劑原方藥量的1/10 加上麥芽糊精等其他輔料和著色劑，制作成從外觀、標簽和顏色方面與主方一致的中藥劑型。隨證加減的藥物均同上，統(tǒng)一為原藥量的1/10。由深圳三九制藥公司統(tǒng)一制成免煎中藥顆粒劑。用法同治療組。兩組治療療程均為48 周。

1.6 觀察指標及方法 效應(yīng)性指標:①肝功能:速率法，自動生化儀檢測。②病毒學(xué)指標:HCV RNA定量檢測，采用SANGER 測序法(儀器ABI3100)，各分中心采集標本后統(tǒng)一送至第三方檢測機構(gòu)(艾迪康公司)。安全性指標:①一般體檢項目:身高、體重、心率、血壓;②血、尿常規(guī)化驗;③心電圖、腎功能(肌酐、尿素氮)檢查。

1.7 療效判定標準 ①生化學(xué)應(yīng)答:ALT 復(fù)常率。②病毒學(xué)應(yīng)答:治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETR):即治療結(jié)束時定性檢測HCV RNA 為陰性(或定量檢測＜最低檢測限)。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR):即治療結(jié)束至少隨訪24 周時，定性檢測HCV RNA 陰性(或定量檢測＜最低檢測限)。本研究中HCV RNA 的檢測下限為103copies/ml (即HCV RNA ＞103copies/ml 為HCV RNA 陰性)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料用(±s)表示，多服從正態(tài)分布，采用t 檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ALT 復(fù)常率比較 治療48 周，治療組患者ALT 復(fù)常率為54.17%，顯著優(yōu)于對照組的39.53%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.896，P ＜0.05)。

2.2 兩組患者HCV RNA 陰轉(zhuǎn)率比較 見表2。治療48 周，治療組和對照組分別有73 例、82 例完成了HCV RNA 定量檢測，128 例完成治療結(jié)束后24 周的隨訪，其中治療組60 例，對照組68 例。治療組患者ETR 率和SVR 率分別為16.4%、16.67%，優(yōu)于安慰劑組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者HCV RNA 變化比較

2.3 不良反應(yīng) 兩組均無患者因不良反應(yīng)脫落，無嚴重不良事件發(fā)生。

3 討論

病毒性丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的傳染性疾病。據(jù)1999年WHO 估計，我國一般人群HCV 感染率為3.2%，全國約有4000 萬人感染HCV，約占全球總感染人數(shù)的四分之一，居世界之首。近年，我國丙型肝炎發(fā)病率呈急速上升趨勢，防控形勢十分嚴峻。有研究表明，丙型肝炎的慢性化率約為50%～85%，約20%～30%的慢性丙型肝炎轉(zhuǎn)化成“難治性丙型肝炎”。這類丙型肝炎患者對標準治療方案反應(yīng)差，治愈率低，已經(jīng)成為肝硬化和肝癌的高發(fā)人群［5］。小分子直接抗病毒藥物(DAA)、干擾素聯(lián)合利巴韋林的三聯(lián)療法被認為是目前難治性丙型肝炎最有效的治療方案［6］。但該聯(lián)合方案還存在以下問題:治療方案復(fù)雜;耐藥的發(fā)生;經(jīng)濟成本增加;潛在依從性差等等。此外，DAA藥物價格昂貴，難以在國內(nèi)普遍推廣應(yīng)用。

根據(jù)丙型肝炎患者的臨床表現(xiàn)、體征及致病因素，一般將其屬于祖國醫(yī)學(xué)“黃疸”、“疫毒”、“脅痛”、“鼓脹”、“積聚”等范疇。導(dǎo)師陳建杰教授認為難治性丙型肝炎一般病程較長，發(fā)則有證可辨，伏則無機可循，提出將“伏邪理論”用于指導(dǎo)此類丙型肝炎患者的診治［7］。他認為正氣虛損是難治性丙型肝炎發(fā)病的前提，而肝炎病毒與中醫(yī)“毒”邪類似，乃外感而得。“邪之所湊，其氣必虛”，氣虛衛(wèi)外不固，致邪毒入侵。機體外感邪毒后，毒邪經(jīng)歷潛伏、積聚、強大的過程，由初期的伏而不發(fā)、發(fā)而不顯，到中期的邪正相持，最終發(fā)展成邪盛正虛。在治療上，根據(jù)氣虛邪戀的病機特點，總以“扶正祛邪”為治療大法，祛邪以清熱解毒燥濕為主，扶正以益氣健脾為主。據(jù)此中醫(yī)理論基礎(chǔ)，我們擬定治療難治性丙型肝炎的基本方，以黃芪補氣升陽、益衛(wèi)固表、托毒利水，白術(shù)健脾燥濕、益氣固表為君。臣以虎杖清熱解毒、利膽退黃;苦參清熱燥濕、利水退黃;梔子清熱解毒、護肝利膽。胡黃連善退虛熱，兼保肝利膽，意在佐使。全方扶正與祛邪兼顧，益氣健脾與清熱燥濕并舉，緊扣難治性丙型肝炎氣虛邪戀病機特點，諸藥合用，邪去正安。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)以芪術(shù)沖劑為基本方，結(jié)合治療過程中的兼夾證進行固定藥物和固定劑量的隨證加味，治療48 周，ETR 率和SVR 率分別達到16.4%、16.67%，優(yōu)于安慰劑組(P ＜0.05)。提示芪術(shù)沖劑對難治性丙型肝炎有較好的抗病毒作用，但其確切抗病毒機制尚待進一步研究。

ALT 是反映肝臟組織炎癥活動度靈敏和較特異的指標，也是衡量丙型肝炎治療療效的主要生化學(xué)指標。對于丙型肝炎治療的目的，除了清除和抑制HCV，還需有效改善肝功能和減少肝組織的炎癥、壞死，以減少肝硬化的發(fā)生［8］。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)芪術(shù)沖劑可以顯著提高難治性丙型肝炎患者的生化學(xué)應(yīng)答，提示該復(fù)方可以改善肝細胞功能，降低免疫損傷，減少肝組織的炎癥、壞死。芪術(shù)沖劑方中的虎杖、苦參、梔子、胡黃連均為清熱解毒、燥濕的良藥，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物均具有良好的保肝、利膽、降酶等作用。進一步提示中藥復(fù)方可能通過多層次、多途徑達到治療難治性丙型肝炎的目的。

［1］Fried MW，Jensen DM，Rodriguez-Torres M，et al.Improved outcomes in patients with hepatitis C with difficult-to-treat characteristics:randomized study of higher doses of peginterferon alpha-2a and ribavirin ［J］.Hepatology，2008，48 (4):1033 -1043.

［2］聶紅明，陳建杰，董慧琳，等.我國丙型肝炎病毒基因1 型與非基因1 型的臨床特征分布［J］.臨床肝膽病雜志，2012，28(6):439 -442.

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［4］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會.丙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2004，12 (4):194-198.

［5］Ghany MG，Strader DB，Thomas DL，et al.Diagnosis，management，and treatment of hepatitis C:an update ［J］.Hepatology，2009，49 (4):1335 -1347.

［6］Ghany MG，Nelson DR，Strader DB，et al.An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection:2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases［J］.Hepatology，2011，54 (4):1433 -1444.

［7］董慧琳，聶紅明，陳逸云，等.陳建杰教授應(yīng)用“伏邪理論”診治慢性丙型肝炎的經(jīng)驗［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2013，23(1):54 -55.

［8］Konerman MA1，Mehta SH，Sutcliffe CG，et al.Fibrosis progression in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus coinfected adults:Prospective analysis of 435 liver biopsy pairs ［J］.Hepatology，2014，59 (3):767 -775.