王祥珍，馬娜娜

（1.深圳市南山區(qū)婦幼保健院，廣東深圳 518052；2.廣東醫(yī)學(xué)院，廣東湛江 524000）

HSP47與宮腔粘連的關(guān)系及在纖維化疾病中的意義

王祥珍1，馬娜娜2

（1.深圳市南山區(qū)婦幼保健院，廣東深圳 518052；2.廣東醫(yī)學(xué)院，廣東湛江 524000）

目的：綜述HSP47在纖維化疾病中的意義，探索宮腔粘連的發(fā)病機(jī)制。方法：對(duì)HSP47在肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、皮膚瘢痕等纖維化疾病中的意義進(jìn)行探討，探索其與宮腔粘連的關(guān)系。結(jié)果：HSP47在纖維化疾病中高表達(dá)，與宮腔粘連的發(fā)生存在某種關(guān)系。結(jié)論：對(duì)宮腔粘連的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討和展望。

熱休克蛋白47；宮腔粘連；轉(zhuǎn)化生長因子β1；纖維化

宮腔粘連是由宮腔手術(shù)操作或因感染、放射等原因造成子宮內(nèi)膜破壞引起宮壁相互粘連而出現(xiàn)的一系列臨床病變，又稱為Asherman綜合征〔1〕，它是引起人流術(shù)后月經(jīng)異常的主要原因，嚴(yán)重威脅我國婦女的身心健康。熱休克蛋白47（Heat Shock Protein，HSP 47）是一種廣泛存在于原核和真核生物體內(nèi)的多肽蛋白，可促進(jìn)纖維蛋白的折疊、組裝和表達(dá)，被稱為纖維蛋白原的“分子伴侶”。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化、腎纖維化、肺纖維化疾病甚至瘢痕、病理性疙瘩的組織中，都可以發(fā)現(xiàn)HSP47的高表達(dá)。下面就HSP47與宮腔粘連等纖維化疾病的關(guān)系綜述如下。

1 宮腔粘連概述

宮腔粘連（Intrauterine Adhesion，IUA）是指在由各種因素引起的子宮腔內(nèi)子宮內(nèi)膜脫落，子宮前后壁相互粘連到一起而形成的纖維組織增生性疾病。宮腔粘連的癥狀因粘連程度和部位不同表現(xiàn)各異，如月經(jīng)異常、不孕及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，甚至產(chǎn)后的胎盤植入、胎盤殘留。1948年Asherman曾就宮腔粘連的癥狀、病因、發(fā)病率做過一些列報(bào)道，自此人們逐漸認(rèn)識(shí)了這種疾病并稱之為Asherman綜合征并沿用至今。

隨著性觀念的開放及無痛人流技術(shù)的廣泛開展，未婚先孕的女性呈增多趨勢(shì)，而人流后宮腔粘連的發(fā)病率也逐年上升，宮腔粘連引起的繼發(fā)不孕及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率也逐年增高。宮腔粘連后子宮內(nèi)膜變少，纖維結(jié)締組織增生，宮腔變形、狹窄、體積縮小，子宮內(nèi)膜供血不足，所以其引起的不孕也是體外受精-胚胎移植失敗及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要原因。

2 宮腔粘連形成的分子生物學(xué)機(jī)制

宮腔粘連的主要病理學(xué)改變是炎癥及細(xì)胞外基質(zhì)纖維蛋白原的聚集。對(duì)宮腔粘連的發(fā)病機(jī)制，至今研究不清。但是我們基本可以確定，在宮腔粘連中，結(jié)締組織生長因子（CTGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、胰島素樣生長因子-I（IGF-I）、胰島素樣生長因子-I受體（IGF-IR）、血小板源性生長因子（PDGF）等促進(jìn)纖維蛋白原生成的因子增多，及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等抑制纖維蛋白原降解的因子的減少?，F(xiàn)在比較公認(rèn)的最有作用的因子是TGF-β1，可以激活包括Smad、MAPK途徑等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)纖維蛋白原的異常合成增多，同時(shí)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的生成。

2.1 Smad蛋白通路 目前國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為Smad是TGF-β1導(dǎo)致宮腔粘連的最顯著的途徑。近年來對(duì)纖維化的信號(hào)通路研究顯示，Smad蛋白中Smad2，3，4，7蛋白參與Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其中Smad3在成纖維細(xì)胞的TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)過程中起重要作用。TGF-β1通過TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)引起成纖維細(xì)胞增殖，膠原分泌增多，過多的膠原聚集導(dǎo)致子宮內(nèi)膜組織纖維蛋白原沉積，最終導(dǎo)致宮腔纖維化，宮腔狹窄、變形。在對(duì)肝纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，TGF-β1mRNA在大鼠肝纖維化的組織中表達(dá)上調(diào)，Smad2/3及Smad7蛋白的表達(dá)均上調(diào)，且Smad2/3磷酸化的水平也明顯增加〔2〕。

2.2 雌激素 TGF-β1在子宮內(nèi)膜組織的表達(dá)還受雌激素的影響。對(duì)切除卵巢的兔子進(jìn)行不同劑量的雌激素刺激時(shí)發(fā)現(xiàn)，直視下刮除內(nèi)膜后2周后，發(fā)現(xiàn)高劑量雌激素組的兔子內(nèi)膜組織的TGF-β1的量明顯高于低劑量組雌激素刺激的兔子〔3〕。宮腔操作使子宮內(nèi)膜嚴(yán)重受損后，基本喪失修復(fù)能力，此時(shí)若給予高劑量雌激素會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)TGF-β1的生成，使細(xì)胞內(nèi)膠原纖維蛋白原含量增加，促進(jìn)組織的纖維化，這也從一個(gè)側(cè)面揭示了宮腔粘連的成因。

2.3 TGF-βl和HSP47在纖維化疾病中表達(dá)的正相關(guān) 在對(duì)肝硬化模型的研究中，發(fā)現(xiàn)治療組的TGF-β1的mRNA基因表達(dá)降低，認(rèn)為TGF-βl在疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用〔4〕。TGF-βl在升高的纖維化性疾病中，往往伴隨HSP47的升高。在對(duì)正常組織、瘢痕組織及病理性瘢痕組織中的研究中發(fā)現(xiàn)，TGF-βl的mRNA的含量在病理性瘢痕組織內(nèi)最高，隨著纖維化程度的加重，TGF-βl的表達(dá)量與之成正比〔5〕，有報(bào)道證實(shí)TGF-βl表達(dá)范圍與HSP47相似，TGF-βl表達(dá)量與HSP47呈顯著正相關(guān)，提示TGF-βl與HSP47在組織纖維化過程中可能存在某種密切的內(nèi)在聯(lián)系。在對(duì)肺成纖維細(xì)胞進(jìn)行免疫學(xué)檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)TGF-β1、HSP47的表達(dá)量呈明顯的正相關(guān)關(guān)系，分析TGF-β1在纖維化疾病中可能是通過使HSP47的表達(dá)增多而使細(xì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)纖維蛋白原的產(chǎn)生過多〔6〕。哌非尼酮是治療特發(fā)性肺纖維化的特效藥，其抗纖維化的作用機(jī)理就是通過部分抑制肺成纖維細(xì)胞合成HSP47來減少膠原纖維的合成〔7〕，體外誘導(dǎo)的肺成纖維細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的TGF-β1可以有效刺激HSP47及I型膠原纖維的合成。用TGF-β1體外刺激人類腎小球基底管狀上皮細(xì)胞（HK-2）后發(fā)現(xiàn)，HSP47及細(xì)胞外基質(zhì)纖維蛋白原的含量均顯著增高，且組織型纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）的表達(dá)也顯著增高，進(jìn)而推測(cè)HSP47刺激腎纖維化的機(jī)理是通過TGF-β1介導(dǎo)的ERK1/2和JNK MAPK調(diào)節(jié)通路來發(fā)揮作用的〔8〕。且還在對(duì)小鼠誘導(dǎo)炎癥性腸炎導(dǎo)致的腸纖維化疾病中發(fā)現(xiàn)，腸粘膜細(xì)胞中TGF-β1、HSP47的表達(dá)量與炎癥的程度及纖維化程度呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)關(guān)系，對(duì)體外誘導(dǎo)的小鼠的腸黏膜細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)只有TGF-β1可以刺激HSP47的高表達(dá)從而使纖維蛋白的增多〔9〕。

3 HSP47分子結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

HSP 47是一類分子量為47 ku（1 Da=0.999 7 u）的小分子多肽蛋白，為機(jī)體受到外界不良因素的侵犯時(shí)產(chǎn)生的一種保護(hù)性急性應(yīng)激反應(yīng)蛋白，普遍存在于自然界的原核和真核細(xì)胞中。HSP47為存在于轉(zhuǎn)錄起始區(qū)上游的一種順式作用元件，調(diào)控纖維蛋白原的生成，其特異性底物是纖維蛋白原。它存在于可以合成膠原纖維的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)參與前膠原的裝配、折疊、修飾、轉(zhuǎn)運(yùn)、活化及分泌等過程，被稱為一種“分子伴侶”〔10〕。它不僅可以促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正確合成并穩(wěn)定前膠原蛋白前體的3股螺旋結(jié)構(gòu)，防止肽鏈在體內(nèi)的降解，還可以糾正錯(cuò)誤蛋白的合成和抑制錯(cuò)誤蛋白的分泌〔11〕。

熱休克蛋白的表達(dá)主要是一種命名為熱休克因子（Heat Shock Factor，HSFs）的表達(dá)。熱休克基因的表達(dá)主要包括熱休克因子激活、HSF與熱休克元件（Heat Shock Element，HSE）的結(jié)合及HSP基因的轉(zhuǎn)錄3個(gè)步驟。HSF是位于轉(zhuǎn)錄起始區(qū)上游的一種高度重復(fù)的堿基序列，為一種順式作用元件，正常情況下HSFs與泛素結(jié)合呈泛素化的形式存在。當(dāng)應(yīng)激時(shí)，被激活，發(fā)生磷酸化為三聚體形式，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。隨著體內(nèi)大量酶的降解，當(dāng)機(jī)體從損傷中逐漸修復(fù)完成的時(shí)候，泛素的合成增多，HSFs與蛋白解離，與泛素結(jié)合，以無活性的單聚體形式存在。所以正常情況下機(jī)體內(nèi)也有少量的熱休克蛋白的存在，但不參與轉(zhuǎn)錄和調(diào)節(jié)。

4 HSP47在各種纖維化疾病中的表達(dá)意義

近年的研究發(fā)現(xiàn)，在組織纖維化疾病比如肝纖維化、腎纖維化及皮膚瘢痕中，不管對(duì)模擬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是人體組織的臨床研究，都發(fā)現(xiàn)纖維化性疾病中的異常組織內(nèi)纖維蛋白含量明顯增多，病理切片還可以觀察到染色的纖維蛋白原在細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積。而運(yùn)用免疫學(xué)方法，都可以觀察到在纖維性疾病的異常組織中，HSP47、mRNA的含量較正常對(duì)照組織含量明顯增高，這些都證實(shí)組織纖維化與HSP47密切相關(guān)。

4.1 腎纖維化疾病 大量的研究表明，慢性腎臟疾病的纖維化主要與腎臟纖維蛋白的合成增多及降解纖維蛋白原的能力減弱有關(guān)，這種變化導(dǎo)致纖維蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)中沉積，從而形成纖維化。腎小球的纖維母細(xì)胞及上皮細(xì)胞是腎臟中產(chǎn)生膠原纖維的主要細(xì)胞。在毒蛇毒素誘導(dǎo)動(dòng)物腎小球的損傷模型中發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)損傷后的14 d至21 d是HSP47、TGF-β1及4型膠原纖維表達(dá)的高峰，而細(xì)胞外基質(zhì)的沉積恰好是在21 d左右開始的?？梢該?jù)此推斷，細(xì)胞外基質(zhì)的沉積與HSP47的高表達(dá)有著密切的關(guān)系〔12〕。有研究發(fā)現(xiàn)，HSP的抑制劑可以通過抑制mad蛋白的表達(dá)從而減少II型膠原纖維的表達(dá)，減輕腎纖維化的程度〔13〕。

4.2 肝纖維化疾病 肝纖維化主要病理生理反應(yīng)為炎癥反應(yīng)的刺激和肝臟細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)過量的膠原蛋白沉積。四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝臟內(nèi)發(fā)現(xiàn)，肝星狀細(xì)胞HSP47的轉(zhuǎn)錄增加與Ⅰ型膠原纖維呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)。肝星狀細(xì)胞是肝臟產(chǎn)生纖維蛋白的主要細(xì)胞。肝纖維化發(fā)生時(shí)，Park發(fā)現(xiàn)HSP47的高表達(dá)及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)水平的熱休克因子的高表達(dá)。而HSP47基因低表達(dá)后，肝組織內(nèi)纖維蛋白原的含量明顯降低，表明HSP47在肝纖維化疾病中發(fā)揮了重要的作用，HSP47介導(dǎo)了肝纖維化的形成〔14〕。當(dāng)肝臟發(fā)生慢性的感染等一系列因素的影響下，受損傷肝細(xì)胞和膽管的上皮細(xì)胞可以通過一系列的作用激活HSP47，然后進(jìn)一步激活TGF-β1，使Smad的表達(dá)增加，纖維蛋白原在局部沉積。而HSP47拮抗劑可通過使NF-KB等相關(guān)蛋白的低表達(dá)，誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡，抑制纖維蛋白的產(chǎn)生，從而為肝纖維化的治療提供一個(gè)新的方法〔15〕。

4.3 肺纖維化 肺部纖維化疾病是指各種物理因素長期刺激肺部所產(chǎn)生的肺部組織的纖維化性疾病，成纖維細(xì)胞過度增殖，周圍纖維組織沉積及肺間質(zhì)纖維化。在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，用免疫組化的方法證實(shí)了肺纖維化模型組小鼠的肺組織的HSP47及表達(dá)量顯著高于非纖維化模型組，而采用N-乙酰半胱氨酸處理肺纖維化模型，HSP47及I型膠原纖維及羥脯氨酸的含量均平行降低，HSP47的含量與膠原纖維的含量正（負(fù)）相關(guān)〔16〕。肺纖維化組織中HSP47與TGF-β1表達(dá)均升高，他們通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)共同激動(dòng)Smad，誘導(dǎo)膠原纖維的產(chǎn)生，促進(jìn)肺組織的纖維化。對(duì)特發(fā)性肺纖維化急性加重的病例的研究中發(fā)現(xiàn)，急性加重期其血清內(nèi)HSP47的含量表達(dá)增高〔17〕。

4.4 皮膚瘢痕 瘢痕組織是皮膚創(chuàng)傷后引起的以膠原纖維局部過度沉積為主的皮膚外觀形態(tài)和組織病理學(xué)改變，病理學(xué)顯示瘢痕組織中在真皮層中出現(xiàn)膠原纖維的沉積。在建立的裸鼠病理性瘢痕模型的研究中，在造模16 d后，實(shí)驗(yàn)組局部注射HSP47基因沉默重組質(zhì)粒，對(duì)照組注入PBS做正常對(duì)照，7 d后發(fā)現(xiàn)HSP47基因沉默的裸鼠的瘢痕組織內(nèi)膠原纖維的含量明顯較低，據(jù)此我們推測(cè)，HSP47參與了纖維蛋白原的生成，降低組織內(nèi)HSP47的量可以降低纖維蛋白原的含量，減少瘢痕組織的形成〔18〕。在小鼠的瘢痕模型中，對(duì)腺病毒介導(dǎo)的HSP特異性干擾劑siRNA的研究發(fā)現(xiàn)，siRNA可以從基因水平和蛋白水平抑制瘢痕組織中HSP47的表達(dá)，使HSP47的表達(dá)量減少，I型膠原纖維蛋白在組織中的含量減少，從而達(dá)到減少瘢痕的目的〔19〕。

4.5 其他纖維化疾病 在心肌缺血損傷后的心肌組織內(nèi)，在退行性病變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，在腸道炎性疾病導(dǎo)致的纖維化疾病的腸黏膜中，甚至在牙齦纖維化疾病中，都可檢測(cè)到HSP47的高表達(dá)〔20〕。

宮腔粘連是人工流產(chǎn)術(shù)后月經(jīng)異常和繼發(fā)性不孕的首要原因，嚴(yán)重威脅著婦女的生活質(zhì)量，威脅著家庭的幸福和穩(wěn)定。而目前對(duì)宮腔粘連的發(fā)病機(jī)理仍然不清，臨床一般是在宮腔粘連形成后才開始著手治療，患者不僅要承受巨大的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，還有承受手術(shù)帶來的痛苦。HSP47在幾乎所有的纖維化疾病中高表達(dá)，可促進(jìn)纖維化的形成，研究中發(fā)現(xiàn)對(duì)基因敲除HSP47的小鼠，基本不表達(dá)膠原纖維。我們有理由相信在宮腔粘連的發(fā)病中，HSP47的含量可能是增高的，從而為探索宮腔粘連的發(fā)病機(jī)制提供一個(gè)新的方向和思路，從源頭上阻斷宮腔粘連的形成，提高婦女的生活質(zhì)量。

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（責(zé)任編輯 董 杰）

The Relationship between HSP47 and Intrauterine Adhesions and Its Significance in Fibrosis Diseases

WANG Xiangzhen1，MA Nana2
（1.Nanshan Maternity&Child Healthcare Hospital of Shenzhen，Shenzhen，Guangdong 518052，China；2.Guangdong Medical College，Zhanjiang，Guangdong 524000，China）

Objective：To review the significance of HSP47 in fibrosis disease and explore the pathogenesis of intrauterine adhesions.Methods：The significance of HSP47 in fibrosis diseases such as liver fibrosis，pulmonary fibrosis，renal fibrosis and skin scar was discussed，and the relationship between HSP47 and intrauterine adhesions was explored.Results：HSP47 was high expression in fibrosis disease，and there was relationship between HSP47 and intrauterine adhesions.Conclusion：The relationship between HSP47 and intrauterine adhesion are discussed.

HSP47；intrauterine adhesions；TGF-β1；fibrosis

R771.74

A

1672-2345（2014）04-0059-04

10.3969/j.issn.1672-2345.2014.04.019

2013-12-17

2014-01-07

王祥珍，主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤的相關(guān)性研究.