孫艷紅，崔涌，李曉倩，孫喜家

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，沈陽110001）

七氟烷對內毒素致大鼠急性肺損傷氧合指數的影響

孫艷紅，崔涌，李曉倩，孫喜家

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，沈陽110001）

Sevoflurane Protectsagainst Endotoxin-induced Acute Lung Injury in Ratthrough the Improvementin Oxygenation

選取40只Wistar大鼠，體質量220～260 g，隨機均分為4組：對照組、內毒素組、1.0和1.5MAC七氟烷組。在實驗開始前（0 h），實驗1 h、2 h、3 h及4 h時采集大鼠動脈血行，血氣分析并計算氧合指數（氧分壓/吸入氧濃度，PaO2/FiO2）。結果發(fā)現0 h和1 h時各組間氧合指數無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），內毒素組2 h氧合指數明顯低于本組0 h及對照組2 h指標（P＜0.05）；1.0和1.5MAC組2 h、3 h和4 h時氧合指數明顯低于本組0 h及對照組同一時間指標（P＜0.05），3 h和4 h高于同時間的內毒素組（P＜0.05），但低于同時間的對照組（P＜0.05），1.0和1.5MAC組間各時間段氧合指數無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。因此認為吸入七氟烷可以改善內毒素致大鼠急性肺損傷肺臟氧合指數。

內毒素；七氟烷；急性肺損傷；氧合指數

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是呼吸功能衰竭的主要原因，死亡率可達60%～70%［1］。ALI多由內毒素血癥所致，臨床表現為低氧血癥，病理表現為肺中性粒細胞浸潤、肺泡-毛細血管膜通透性增加，肺組織水腫。七氟烷可以有效抑制細胞因子的釋放，抑制內毒素所致的肺泡上皮細胞釋放炎性調節(jié)因子，在一定程度上可改善肺泡毛細血管膜的通透性，減輕肺損傷程度［2］。不同濃度不同作用時間的七氟烷抑制細胞因子釋放的程度不同［3］，本實驗ALI后吸入1.0和1.5MAC的七氟烷4 h，與臨床所用劑量和時間相符，在大鼠相當于2.4%及3.6%吸入濃度［4］，觀察不同濃度七氟烷對內毒素致大鼠急性肺損傷后肺臟氧合指數的影響，為臨床麻醉用藥提供理論基礎。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與分組

清潔級Wistar大鼠40只，雌雄不限，體質量220～260 g，由中國醫(yī)科大學實驗動物中心提供。根據文獻［5］確定每組10只，隨機均分為4組：對照組、內毒素組、1.0肺泡氣最低有效濃度（minimal alveolar concentration，MAC）和1.5MAC七氟烷組。

1.2 實驗方法

1.2.1 動物模型制備及處理：大鼠腹腔注射異戊巴比妥鈉（100 mg/kg），待大鼠對疼痛刺激不再有反應時氣管切開，插管后接小動物呼吸機行機械通氣，潮氣量8 mL/kg，呼吸頻率65～70次/min，氣道壓維持在3～10 cmH2O。左頸內動脈插管用于測定動脈壓，左股靜脈插管用于輸液和給藥，輸注乳酸鈉林格氏液（10 mL·kg-1·h-1），各項操作完畢穩(wěn)定30 min后（0 h）采集動脈血（0.2 mL）進行血氣分析后開始實驗。對照組股靜脈注射生理鹽水（1.2 mL）后機械通氣4 h，內毒素組股靜脈注射LPS（5 mg/kg）后機械通氣4 h，1.0和1.5MAC七氟烷組：股靜脈注射LPS（5 mg/kg）后機械通氣，分別吸入七氟烷1.0、1.5MAC 4 h。應用Datex麻醉氣體監(jiān)測儀監(jiān)測七氟烷、吸入氧濃度和呼氣末CO2分壓（PETCO2），維持PETCO235～45 mmHg（1 kPa=7.5 mmHg），Ohmeda麻醉機供給氧氣和七氟烷，調節(jié)吸入氧濃度為0.8，根據監(jiān)測七氟烷的MAC值調節(jié)麻醉藥揮發(fā)罐刻度，將其控制在所需的濃度。對照組和內毒素組每隔1 h腹腔注射異戊巴比妥鈉（30 mg/kg）維持麻醉，實驗中如大鼠自主呼吸同呼吸機抵抗，靜脈注射維庫溴銨（0.1 mg/kg）維持肌松。

1.2.2 氧合指數測定：實驗進行前（0 h）、1 h、2 h、3 h及4 h時采集動脈血（0.2 mL）行血氣分析并計算氧合指數（氧分壓/吸入氧濃度，PaO2/FiO2）。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

各組0 h和1 h氧合指數比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），內毒素組2 h氧合指數明顯低于0 h及對照組2 h（P＜0.05）；1.0和1.5MAC組2 h、3 h和4 h時氧合指數明顯低于0 h及對照組同一時間指標（P＜0.05），3 h和4 h氧合指數高于同時間的內毒素組（P＜0.05），但低于同時間的對照組（P＜0.05），1.0和1.5MAC組間各時間段指標比較沒有統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 各組不同時間點氧合指數比較

表1 各組不同時間點氧合指數比較

與對照組比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01；3）與內毒素組比較P＜0.05；與同組0 h比較，4）P＜0.05，5）P＜0.01.

3 討論

內毒素所致的急性肺損傷臨床表現之一是肺氧合障礙、氧合指數降低，主要是內毒素引起單核細胞和中性粒細胞浸潤并釋放大量的炎性介質導致上皮細胞損傷，引起肺泡毛細血管膜通透性升高、血漿蛋白滲出，肺水含量增加所致。氧合指數是反應肺臟氧合狀態(tài)的簡便可靠指標，降低肺臟的炎性反應，降低肺水的生成或促進肺水的吸收對改善氧合起到至關重要的作用，肺損傷時吸入麻醉藥七氟烷或可改善肺臟的氧合狀態(tài)。

本研究選擇七氟烷的濃度為1.0和1.5MAC，大鼠相當于2.4%及3.6%吸入濃度，吸入時間為4 h，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是內毒素誘導急性肺損傷早期的重要標志物，七氟烷抑制TNF-α產生時間在4 h時最強，有效濃度自2.2%開始，最強濃度為3.3%［3］，故本實驗亦采取相近的七氟烷濃度，作用時間4 h。

本研究結果表明，肺損傷時吸入不同濃度的七氟烷4 h可明顯改善內毒素致急性肺損傷后肺臟的氧合情況，與對照組比較，肺臟氧合指數明顯升高。本文作者前期研究證實七氟烷可不同程度降低肺水含量和濕重/干重比，對損傷肺臟的病理形態(tài)學亦有明顯的改善，包括炎性細胞浸潤、肺泡出血等均明顯減輕［6］，說明七氟烷可減輕肺臟內炎性細胞浸潤，減少肺水生成，減輕肺水腫，提高氧合指數。

七氟烷對內毒素致急性肺損傷肺氧合指數的改善機制復雜，研究表明七氟烷可降低細胞炎性因子產生及減少炎性細胞在肺組織中的聚集，降低肺泡毛細血管膜通透性，減輕血管損傷所致蛋白滲漏，降低肺水含量，提高氧合指數［5］。七氟烷對急性肺損傷后肺泡水的再吸收影響不明顯，主要是通過抑制肺泡上皮細胞的炎性反應減輕肺臟的損傷，降低肺泡毛細血管膜的通透性，減輕肺損傷導致的血管滲漏，降低肺水的生成，從而提高肺臟的氧合［7］。內毒素所致急性肺損傷肺泡灌洗液中以中性粒細胞為主，七氟烷可減少肺泡灌洗液中細胞總數及蛋白含量，細胞因子誘導的中性粒細胞趨化因子1（cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1，CINC-1）和單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）明顯減少［8］，減輕炎性細胞的聚集，抑制炎性細胞與內皮細胞的黏附［9］，抑制炎性反應降低肺泡膜的高通透性。七氟烷可以激活肺泡上皮細胞上的γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）A受體信號通路，產生抑制炎性反應作用，保護肺臟，或者使肺泡巨噬細胞內CINC-1等炎性因子的表達降低［3，10］，從而減輕肺臟的炎性反應。

提高氧合指數是內毒素所致急性肺損傷臨床治療手段之一，伴有ALI或ARDS的患者如需手術治療，術中全身麻醉藥物的選擇及在ICU病房鎮(zhèn)靜藥物的應用均可影響肺臟的病理生理，應用七氟烷麻醉或鎮(zhèn)靜治療可改善ALI或ARDS患者氣體交換，主要是依賴于七氟烷可以抑制肺臟炎性反應，減少肺泡內炎性細胞的聚集，降低肺泡毛細血管膜的通透性，減少肺水生成，減輕肺損傷，為臨床上急性肺損傷機械呼吸時提供簡便易行的治療方式，也為此類患者麻醉中藥物選擇及ICU術后鎮(zhèn)靜提供理論依據。

七氟烷是目前臨床上應用最廣泛的吸入麻醉藥，異氟烷誘導和蘇醒慢，且對心血管有一定的影響，七氟烷誘導和蘇醒快，但七氟烷對ALI后肺臟的保護作用何時開始、持續(xù)時間、最適宜的濃度仍然沒有確切的結論，實驗時的肺損傷模型并不完全和臨床患者的ALI一致，因此不能將實驗所得結論完全應用于臨床，但現有研究仍然可以提示七氟烷可改善ALI肺臟的氧合指數。七氟烷抑制炎性反應的同時是否降低機體對感染的抵抗力并未確定，有待于進一步深入研究。

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（編輯 武玉欣）

R614.2

A

0258-4646（2014）10-0950-03

遼寧省科學技術計劃（2011225020）

孫艷紅（1966-），女，副教授，博士. E-mail：yanhongsun518@aliyun.com

2014-03-21

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