周亞妮 ，劉 丹

（1.商洛職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西 商洛 726000；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710061）

補(bǔ)體C3主要由巨噬細(xì)胞和肝臟合成，在補(bǔ)體活化的經(jīng)典激活途徑和旁路激活途徑中發(fā)揮重要作用[1]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)損傷的自身免疫性疾病，以T、B細(xì)胞異?；罨?，補(bǔ)體激活，免疫復(fù)合物清除障礙，沉積，自身抗體的產(chǎn)生及免疫調(diào)節(jié)異常為特點(diǎn)[2]。多項(xiàng)研究表明，補(bǔ)體C3缺陷與SLE的發(fā)生相關(guān)，同時(shí)增加了患者感染的易感性及腎臟損傷程度。為進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)SLE臨床治療及推進(jìn)補(bǔ)體與免疫性疾病的基礎(chǔ)研究，本文將對(duì)補(bǔ)體C3及與SLE的關(guān)系作一總結(jié)。

1 補(bǔ)體C3的分子結(jié)構(gòu)與功能

補(bǔ)體C3與其裂解片段在固有性及適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[1]。

1.1 補(bǔ)體C3的分子結(jié)構(gòu)

補(bǔ)體C3主要由肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成，角質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球細(xì)胞也能合成一少部分。補(bǔ)體C3由1663個(gè)氨基酸組成，由α和β兩個(gè)多肽鏈通過(guò)一個(gè)二硫鍵連接，α鏈和β鏈構(gòu)成了C3結(jié)構(gòu)及其活性的關(guān)鍵區(qū)域。C3α鏈內(nèi)部的硫酯鍵在補(bǔ)體激活時(shí)打開(kāi)，可調(diào)節(jié)有活性的C3b與免疫復(fù)合物共價(jià)連接，從而發(fā)揮補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理作用與免疫粘附作用。Miyagawa等[3]對(duì)509例SLE患者和964名正常人展開(kāi)研究，結(jié)果證實(shí)C3與人SLE及狼瘡性腎炎（LN）的發(fā)生有顯著相關(guān)性，其等位基因?qū)е卵逯蠧3水平顯著降低。

1.2 補(bǔ)體C3的功能

在補(bǔ)體系統(tǒng)的激活中，補(bǔ)體C3通過(guò)C3轉(zhuǎn)化酶裂解為C3a和C3b兩個(gè)片段[4]。研究表明，C3a具有抗菌功能，可以使病原菌脂質(zhì)體膜破裂。裂解后的大片段C3b可與具有C3b受體的細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理作用和免疫粘附作用[5]。補(bǔ)體C3的作用主要有以下幾個(gè)。

1.2.1 細(xì)胞毒及溶菌、殺菌作用 補(bǔ)體C3活化、膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成，導(dǎo)致靶細(xì)胞穿孔、溶解，這種C3介導(dǎo)的溶細(xì)胞效應(yīng)是機(jī)體抵抗微生物感染的重要防御機(jī)制。在某些病理情況下，補(bǔ)體C3也引發(fā)機(jī)體自身細(xì)胞溶解，導(dǎo)致組織損傷與疾病。例如補(bǔ)體C3水平降低與SLE發(fā)病有一定關(guān)系。

1.2.2 調(diào)理吞噬作用 C3b、iC3b是重要的調(diào)理素，它們快速粘附于細(xì)菌或其他顆粒上，同時(shí)與中性粒細(xì)胞、單核或巨噬細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)了對(duì)病毒、細(xì)菌等病原體的吞噬作用。如果C3b水平降低，機(jī)體的抗吞噬功能便會(huì)下降，可能會(huì)促發(fā)SLE相關(guān)的LN、股骨頭壞死等并發(fā)癥。

1.2.3 趨化、炎癥介質(zhì)作用 在補(bǔ)體C3活化的系列反應(yīng)中，產(chǎn)生了過(guò)敏毒素C3a等，它們與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞等表面相應(yīng)受體結(jié)合，激發(fā)細(xì)胞脫顆粒，引起血管擴(kuò)張和平滑肌收縮。SLE的心血管并發(fā)癥可能與此相關(guān)。

2 SLE的病理特征

SLE是一種累及多系統(tǒng)、多臟器的自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制主要是免疫復(fù)合物形成，而免疫功能紊亂是該病的一個(gè)重要特點(diǎn)。SLE時(shí)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、調(diào)節(jié)也發(fā)生著變化，T細(xì)胞調(diào)節(jié)異常，B細(xì)胞過(guò)度增生活化產(chǎn)生大量自身抗體及形成免疫復(fù)合物而造成組織損傷。

3 與補(bǔ)體C3相關(guān)的SLE病因

SLE是一種病因比較復(fù)雜的自身免疫性疾病，遺傳背景是一個(gè)原因，補(bǔ)體的缺陷也與之密切相關(guān)。曹平等[2]通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，約50%～75%的SLE患者存在低補(bǔ)體血癥，很多患者的腎組織及皮膚組織可見(jiàn)大量C3沉積，這可能與補(bǔ)體的基因遺傳性缺陷有關(guān)。Malm等[6]通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出，單補(bǔ)體成分C3及總補(bǔ)體（CH50）活性在SLE活動(dòng)期均可降低，其中任何一種補(bǔ)體成分缺陷均可使CH50降低，補(bǔ)體水平可作為判斷SLE活動(dòng)性的指標(biāo)之一。

俞曉潔等[7]的研究結(jié)果顯示，SLE患者血清補(bǔ)體C3水平明顯低于正常對(duì)照者，與其他報(bào)道基本一致，表明免疫復(fù)合物介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)增強(qiáng)導(dǎo)致補(bǔ)體消耗增多，這是免疫系統(tǒng)激活的表現(xiàn)，同時(shí)也進(jìn)一步提示SLE發(fā)病過(guò)程可能與補(bǔ)體C3的細(xì)胞毒作用有關(guān)。

在對(duì)數(shù)百例補(bǔ)體成分先天不足患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體反應(yīng)序列中早期成分缺乏者易患SLE相關(guān)的血管性疾病以及化膿性感染等[8]。原因可能是由于C3含量下降，機(jī)體抗感染能力大大降低，C3介導(dǎo)的循環(huán)免疫復(fù)合物溶解和清除功能也幾乎喪失。

4 SLE的免疫學(xué)及其他相關(guān)治療方法

4.1 免疫抑制劑（CTX）聯(lián)合激素療法

CTX聯(lián)合激素療法是治療難治性SLE的傳統(tǒng)方法，使SLE腎臟損傷的患者5年存活率由55%提高到85%[9]。但CTX具有一定的毒副作用，如感染、骨髓抑制、肝毒性等，因此選用更有效和毒副作用更小的治療方案是必然趨勢(shì)。

4.2 免疫球蛋白（Ig）療法

對(duì)激素和免疫抑制劑耐藥的SLE患者，其他治療無(wú)效時(shí)，可考慮靜脈注射Ig。Toubi等[10]認(rèn)為靜脈注射Ig可抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的損害，抑制細(xì)胞因子和細(xì)胞因子拮抗劑的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞功能，減少自身抗體產(chǎn)生。Orbach等[11]發(fā)現(xiàn)106例LN經(jīng)Ig治療后，絕大多數(shù)患者蛋白尿、腎病綜合征和肌酐清除率得到改善。最近研究發(fā)現(xiàn)[12]，低劑量（0.5 g/kg）靜脈注射Ig對(duì)改善SLE病情有效，且風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。

4.3 免疫吸附技術(shù)

免疫吸附對(duì)伴有高滴度DNA抗體的SLE有效，對(duì)一般的SLE治療效果不確定。有文獻(xiàn)報(bào)道[13]，IgG免疫吸附和苯丙氨酸吸附等方法治療重癥SLE，可使尿蛋白下降，臨床評(píng)分和抗dsDNA抗體濃度降低，激素用量減少。LN是SLE的腎臟受損階段，也是SLE的難治并發(fā)癥?？仔l(wèi)紅等[14]通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)證明，PH-350免疫吸附技術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑治療LN，效果遠(yuǎn)優(yōu)于單純使用免疫抑制劑。

4.4 造血干細(xì)胞移植（HSCT）

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在SLE小鼠的胸腺淋巴結(jié)濾泡中發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞和B細(xì)胞，這種結(jié)構(gòu)與功能異常來(lái)源于骨髓多能造血干細(xì)胞缺陷，因此,運(yùn)用免疫抑制劑對(duì)患者的造血細(xì)胞和免疫系統(tǒng)進(jìn)行深層次的清除，然后重建正常的免疫系統(tǒng)取得了一定的效果，但有待進(jìn)一步研究。

4.5 腎移植

SLE發(fā)展到終末期腎?。‥SRD）的患者，如果全身狀況穩(wěn)定，可考慮腎移植。Lionaki等[15]報(bào)道SLE患者腎移植成功率與一般人群無(wú)顯著性差異，且腎移植后LN的復(fù)發(fā)率比較低。

4.6 基因療法

SLE相關(guān)基因位點(diǎn)、堿基突變也是SLE的一個(gè)病因。馮玲等[16]證實(shí)FEN1基因在LN發(fā)病機(jī)制中的作用為我們尋找新的治療方法提供了線索?；虔煼▽⒂锌赡苁侵委烻LE的最佳方法，可通過(guò)對(duì)致病基因采取某些干預(yù)措施以達(dá)到治療的目的。

5 展望

SLE是一種以自身抗體產(chǎn)生、免疫復(fù)合物沉積、補(bǔ)體激活為特點(diǎn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其中補(bǔ)體C3的降低、缺陷是其重要的原因。迄今為止，沒(méi)有一種方案可以完全治愈SLE。SLE可累及多個(gè)器官和組織，所以預(yù)防尤為重要。我們期待更有效的藥物或疫苗出現(xiàn)，以便能安全、有效、合理地調(diào)節(jié)補(bǔ)體C3，達(dá)到改善疾病轉(zhuǎn)歸的目的，這也是將來(lái)研究的方向。

[1]何維.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.

[2]曹平，趙玉，王靜.系統(tǒng)性紅斑狼瘡分子病因研究進(jìn)展[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2013，29（6）：657-664.

[3]Miyagawa H，Yam aiM，Sakagu chi D，et al.Association of polymorphisms in complement component C3 gen ewith susceptibility lupuserythematosus erythematous[J].Rheumatology，2008，47（2）：158-164.

[4]金伯泉.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.

[5]Peng Y，Laouar Y，LiM O,et al.TGF-beta regulates in vivo expansion of Foxp3-expressing CD4+CD25+regulatory T cells responsible for protectionagainstdiabetes[J].Proc NatlAcad SciUSA，2004，101（13）：4572-4577.

[6]Malm sten M ，Schmidtchen A.AntimicrobialC3a-Biology，Biophysics，and Evolution[M].New York：Sp ringer New York，2007.

[7]俞曉潔，潘立勇，陳永健，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清補(bǔ)體C3和C4水平及相關(guān)因素探討[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2010，20（10）：2511-2513.

[8]Yan J，Vetvicka V，Xia Y，eta1.Critical role of Kupffer cell CR3（CD11b CD18）In the clearance of IgM-opsonized erythrocytes or soluble betaglucan[J].Immunopharmacology，2000，46（1）：39-54.

[9]Thiel S，Vorup Jensen T，Stover C M，et al.A second serine protease associated with mannan binding lectin that activates complement[J].Nature，1997，386（6624）：506-510.

[10]Toubi E，Kessel A，Shoenfeld Y.High-dose intravenous immunoglobulins：anoption in the treatment of systemic lupuserythematosus[J].Hum Immunol，2005，66（4）：395-402.

[11]Orbach H，Tishler M，Shoenfeld Y.Intravenous immunoglobulin and the kidney-a two-edged sword[J].Semin Arthritis Rheum，2004，34（3）：593-601.

[12]Sherer Y，Kuechler S，Jose Scali J，et al.Low dose intravenous immunoglobulin in systemic lupus erythematosus：analysis of 62 cases[J].Isr Med Assoc J，2008，10（1）：55-57.

[13]Sugimoto K，Yamaji K，Yang K S，et al. Immunoadsorption plasmapheresis using a phenylalanine column as an effective treatment for lupus nephritis[J].Ther Apher Dial，2006，10（2）：187-192.

[14]孔衛(wèi)紅，葉志中，黃幗，等.PH-350免疫吸附技術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎臨床療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué)，2013，24（6）：790-792.

[15]Lionaki S，Kapitsinou P P，Inio taki A，et al.Kidney transplantation in lupuspatients：a casecontrol study from a single Centre[J].Lupus，2008，17（7）：670-675.

[16]馮玲，王靜，王儉勤.FEN1基因突變?cè)诶钳徯阅I炎發(fā)病機(jī)制中的作用[J].國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志，2010，30（5）：625-628.