伍梅梅，胡建鵬，王 鍵

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)省部共建新安醫(yī)學(xué)教育部重點實驗室，安徽 合肥 230038)

·綜述·

益氣活血法防治腦缺血實驗研究進展

伍梅梅，胡建鵬，王 鍵

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)省部共建新安醫(yī)學(xué)教育部重點實驗室，安徽 合肥 230038)

益氣活血法；腦缺血；實驗研究

腦血管疾病是中老年人的常見病，因其高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高病死率的特點，成為目前疾病三大死亡原因之一。本病以腦卒中為主，尤以缺血性腦卒中最為多見，且近年來呈上升趨勢。缺血性腦卒中，以突然昏仆、不省人事、半身不遂、口眼歪斜、語言不利為主癥，屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇。氣虛血瘀是缺血性中風(fēng)主要病機特點,治宜益氣活血法。益氣以改善氣虛狀態(tài),活血以暢通氣血滲灌。近年來，隨著對缺血性中風(fēng)實驗與臨床研究的不斷深入，中醫(yī)藥治療缺血性中風(fēng)的臨床療效不斷提高?，F(xiàn)將近年來益氣活血法防治缺血性中風(fēng)實驗研究相關(guān)文獻綜述如下。

1 改善局部腦血流量、缺血腦組織含水量及能量代謝

腦是人體重要的生命器官,需血液循環(huán)源源不斷地供應(yīng)血液，一旦血液供應(yīng)發(fā)生障礙， 就會引起腦形態(tài)、代謝和功能異常。王鍵等[1]研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣活血功效的腦絡(luò)欣通(藥物組成為黃芪、川芎、當(dāng)歸、蜈蚣等)能縮短腦缺血再灌注大鼠各時間點逃避潛伏期，增加120 s內(nèi)通過原平臺次數(shù)(P<0.01)，增加再灌注第7天和第14天局部腦血流量(P<0.01)，認(rèn)為腦絡(luò)欣通能通過增加模型大鼠局部腦血流量，提高學(xué)習(xí)記憶能力。盧永康等[2]研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯(藥物組成為黃芪、川芎、地龍等)能升高中風(fēng)后遺癥氣虛血瘀大鼠血糖、肌酸激酶，降低乳酸、乳酸脫氫酶，認(rèn)為補陽還五湯能有效糾正中風(fēng)后遺癥氣虛血瘀大鼠能量代謝障礙。高紅莉等[3]觀察發(fā)現(xiàn)黃芪注射液配伍丹參注射液能降低神經(jīng)缺損功能評分，減小腦梗死范圍，同時能增加腦組織血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)mRNA表達，進而改善腦缺血后腦血液循環(huán)。俞麗華等[4]研究發(fā)現(xiàn)益氣活血方(藥物組成為黃芪、川芎、當(dāng)歸、蜈蚣等)能降低缺血半暗帶血管內(nèi)皮細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecules-1，ICAM-1)表達，增強VEGF蛋白表達，保護血管內(nèi)皮，改善腦局部血液循環(huán)。范業(yè)宏等[5]研究發(fā)現(xiàn)中、小劑量丹參黃芪合劑能降低腦缺血后腦組織水含量(P<0.01)，具有抗缺血性腦損傷作用。

2 減輕興奮性氨基酸毒性

興奮性氨基酸(excitatory aminoacids，EAA)在腦內(nèi)含量極高，主要包括谷氨酸(glutamate，Glu)、天門冬氨酸(aspartic acid, Asp)等，尤其是Glu。EAA參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞和功能變化，而以γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)為代表的抑制性氨基酸也參與了損傷過程。楊瑞龍等[6]研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣活血功效的中風(fēng)膏(藥物組成為當(dāng)歸、川芎、赤芍等)能改善腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)行為體征，抑制Glu的釋放，減少N-甲基-D-天冬氨酸受體1(N-methyl-D-aspartic acid receptor 1，NMDA-R1)的過度激活，降低海馬神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+濃度。王業(yè)梅等[7]觀察發(fā)現(xiàn)腦缺血2 h再灌注大鼠各時間點Glu、GABA含量和神經(jīng)受體1(neuroreceptor 1，NR1)表達均顯著升高(P<0.05，或P<0.01)，益氣活血方(藥物組成黃芪、川芎、當(dāng)歸、蜈蚣等)能降低腦缺血后6、48、72 h的Glu、NR1水平，提高72 h GABA含量(P<0.01)，進而防治腦缺血再灌注損傷。

3 減輕自由基損傷和炎性反應(yīng)

腦缺血再灌注后病理生理過程是一個多環(huán)節(jié)、多因素、多途徑損傷的級聯(lián)反應(yīng)。自由基參與缺血再灌注損傷全過程。腦缺血時，自由基急劇增加，其主要攻擊脂質(zhì)膜中的不飽和脂肪酸的多個不飽和鏈，使之發(fā)生過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致質(zhì)膜損傷通透性增加，形成一系列的脂質(zhì)自由基及其降解產(chǎn)物丙二醛(malondialdehyde，MDA)。楊春根[8]研究發(fā)現(xiàn)補陽還五湯能改善腦缺血再灌注24 h行為學(xué)障礙，明顯縮小腦梗死面積，降低腦組織含水量，同時可以降低腦內(nèi)一氧化氮(nitric oxide，NO)和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的含量，增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)含量，具有抗腦缺血再灌注損傷的作用。黃太權(quán)等[9]也觀察發(fā)現(xiàn)益氣活血方(由黃芪、川芎等藥物組成)能提高SOD活性，降低NOS含量，具有抗腦缺血再灌注損傷的作用。鄧秀娟等[10]觀察發(fā)現(xiàn)益氣活血通脈湯(主要藥物為黃芪、當(dāng)歸等)能抑制ICAM-1、白細胞介素1(interleukin 1，IL-1)產(chǎn)生，減輕腦缺血再灌注后的炎性反應(yīng)損傷。

4 抑制神經(jīng)細胞凋亡

細胞凋亡是由基因控制的細胞自主的有序的死亡，具有主動性、選擇性和可逆性的特點。細胞凋亡是缺血后腦細胞丟失的一種形式，主要集中在缺血半暗帶區(qū)。有效抑制缺血后神經(jīng)細胞凋亡是腦缺血治療的關(guān)鍵,也為腦缺血的治療提供新的途徑。李凈等[11]觀察發(fā)現(xiàn)，具有益氣活血功效的腦絡(luò)欣通能降低氣虛血瘀證腦缺血再灌注大鼠缺血2 h再灌注6、24、72 h神經(jīng)細胞凋亡率及NMDAR蛋白表達(P<0.01)。郜巒等[12]觀察發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通在腦缺血再灌注3、7、14 d后，能明顯增加3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1(phosphoinositide-3 kinase 1，PI3K)、絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(serine-threonine kinase，Akt)表達(P<0.01)，在再灌注7、14 d，能增強半暗帶神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)表達(P<0.05，或P<0.01)，再灌注14 d，能降低Bad蛋白表達(P<0.05)，認(rèn)為腦絡(luò)欣通能激活PI3K/Akt通路，進而抑制神經(jīng)細胞凋亡。

5 對血液流變性、凝血與纖溶功能的影響

血液流變學(xué)指標(biāo)異常與缺血性腦血管病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，血液流變性的改變、凝血與纖溶障礙所致血栓及栓塞，血液呈濃、黏、凝、聚狀態(tài)，是形成缺血性腦血管病的重要因素。有研究顯示，缺血性中風(fēng)患者的血液流變性有不同程度的病理性改變，尤其是紅細胞比容(hematocrit，HCT)與腦缺血的發(fā)展轉(zhuǎn)歸有相關(guān)性[13]。彭丹婷等[14]觀察發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯復(fù)方顆粒服用21 d后能降低氣虛血瘀證腦缺血大鼠的全血黏度、全血還原黏度、紅細胞聚集指數(shù)、紅細胞電泳時間、紅細胞變形指數(shù)，改善血液流變性。王鍵等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通能延長腦缺血后凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間和凝血酶時間，降低血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物、D-二聚體和纖維蛋白原水平(P<0.05，或P<0.01)。俞麗華等[16]觀察發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通在腦缺血再灌注各時間點，能降低血漿血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)、組織型纖維酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator，t-PA)含量，提高纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activators inhibitor-1，PAI-1)含量，且72 h益氣活血方作用效果最佳。

6 增強神經(jīng)可塑性

神經(jīng)系統(tǒng)功能在內(nèi)外環(huán)境的作用下，從神經(jīng)細胞到神經(jīng)環(huán)路都可能發(fā)生適應(yīng)性變化來維持其相對穩(wěn)定性，即神經(jīng)可塑性，其決定了機體對內(nèi)外環(huán)境刺激發(fā)生行為改變的反應(yīng)能力和功能的代償。神經(jīng)可塑性研究大致分為3個階段：神經(jīng)細胞突起的發(fā)芽、突觸的再建，神經(jīng)營養(yǎng)因子作用，神經(jīng)干細胞(neural stem cells，NSCs)增殖分化。

6.1 促進神經(jīng)突觸再生 突觸是神經(jīng)細胞之間信息傳遞和加工的部位，缺血性中風(fēng)缺血及其周圍區(qū)神經(jīng)信息傳遞的數(shù)量范圍和協(xié)調(diào)能力嚴(yán)重下降，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性與神經(jīng)突觸的再建、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑和腦功能重組等密切相關(guān)，而神經(jīng)細胞突起的再生和發(fā)芽是中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑的主要形式。神經(jīng)功能缺損的改善與殘存腦組織的可塑性有關(guān)，影響神經(jīng)可塑性的因素主要有神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)抑制因子、神經(jīng)遞質(zhì)和受體神經(jīng)特異性蛋白等。呂磊等[17]觀察發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通增加神經(jīng)細胞突觸陽性總面積單位(P<0.01)，減輕缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)細胞突觸損傷或促進神經(jīng)細胞突觸再生。江愛娟等[18-20]觀察發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通能增強缺血半暗帶生長相關(guān)蛋白-43(growth associated protein-43，GAP-43)、突觸泡膜素(synaptophysin，SYP)、bFGF和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)表達，降低軸突再生抑制因子(neurite outgrowth inhibitor-A, Nogo-A)、少突膠質(zhì)細胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte-myelin glycoprotein，OMgp)和髓鞘相關(guān)糖蛋白(myelin associated glycoprotein，MAG)表達，誘導(dǎo)神經(jīng)功能恢復(fù)。周清安等[21]觀察發(fā)現(xiàn)，益氣活血方藥(黃芪、川芎等)能提高腦缺血老齡大鼠血清和腦組織胰島素樣生長因子水平(P<0.05，或P<0.01)，促進神經(jīng)系統(tǒng)的再生，維持神經(jīng)系統(tǒng)功能。

6.2 促進內(nèi)源性NSCs增殖分化 腦缺血后，機體可通過誘導(dǎo)內(nèi)源性NSCs增多而對缺血損傷產(chǎn)生代償性適應(yīng)性反應(yīng)。王鍵等[22]觀察發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通能顯著促進局灶腦缺血再灌注大鼠巢蛋白(Nestin)、BDNF、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)的表達，進而促進缺血后大鼠腦內(nèi)NSCs的增殖分化。江愛娟等[23]觀察發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通能夠顯著增加側(cè)腦室下區(qū)巢蛋白、缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)細胞特異烯醇化酶(neuron specific enolization enzyme，NSE)表達的陽性細胞數(shù)以及膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表達平均吸收光密度，進而促進NSCs增殖與分化。周榮峰等[24]觀察發(fā)現(xiàn)芪棱湯(藥物組成為黃芪、三棱等)可促進腦缺血后巢蛋白、5-溴脫氧尿苷(5-bromodeoxyurdine, 5-BrdU)、GFAP蛋白表達，促進內(nèi)源性NSCs增殖分化的作用。胡建鵬等[25]觀察發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通能通過降低缺血半暗帶Notch-1、Jagged1蛋白表達，抑制Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進NSCs增殖分化。孟慶萍等[26]觀察發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通能通過促進缺血側(cè)額頂葉皮質(zhì)Hes-1和Hes-5表達，增強Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Hes-1和Hes-5效應(yīng)分子活性功能，促進局灶性腦缺血后NSCs的增殖分化。張道芹等[27]觀察發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通能通過促進缺血側(cè)額頂葉皮質(zhì)Math-1、含堿性螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)域(mammalian achaete-scute homologue-1，Mash-1)表達陽性面積單位與平均光密度(P<0.05，或P<0.01)，促進局灶性腦缺血后內(nèi)源性NSCs的增殖分化。佟麗等[28]觀察發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯能增加海馬區(qū)域B-rdU陽性細胞數(shù)量(P<0.01),認(rèn)為補陽還五湯具有促神經(jīng)增殖作用。徐偉等[29]觀察發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通能顯著下調(diào)腦缺血再灌注大鼠β-連環(huán)蛋白-1(cadherin associated protein beta 1，Ctnnb1)和角蛋白1(keratin 1，Krt1)基因及其蛋白表達(P<0.05)，調(diào)節(jié)Notch信號通路，促進局灶性腦缺血再灌注損傷腦組織修復(fù)。俞麗華等[30]發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通能降低局灶性腦缺血再灌注大鼠額頂葉皮質(zhì)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(low density lipoprotein receptor related protein 5，LRP5)的表達，增強β-連環(huán)蛋白(β-catenin)表達，調(diào)節(jié)Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進腦缺血再灌注后內(nèi)源性NSCs的增殖分化。呂磊等[31]觀察發(fā)現(xiàn)，腦絡(luò)欣通和補腎生髓方(由熟地黃、鹿角膠、牛膝等組成)能增強腦缺血再灌注大鼠Notch3和Frizzled2 mRNA及蛋白的表達，調(diào)節(jié)Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進腦損傷修復(fù)。張運克等[32]觀察發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，益氣活血方組在誘導(dǎo)1、3 h分化巢蛋白細胞與誘導(dǎo)5 h分化的NSE細胞和膠質(zhì)纖維酸性蛋白細胞方面，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，認(rèn)為益氣活血方具有體外定向誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細胞向神經(jīng)細胞分化的作用。

7 結(jié)語

益氣活血法作為防治缺血性中風(fēng)的重要方法之一，在臨床上已得到廣泛的應(yīng)用，并取得較好療效。但研究中也存在一些值得思考的問題：①由于腦缺血的發(fā)病機制具有多樣性和復(fù)雜性，因此開展中醫(yī)藥防治研究，應(yīng)體現(xiàn)多層次、多途徑、多靶點綜合作用，從整體和多種有效成分角度，開展抗腦缺血損傷的研究；②益氣活血法代表方眾多，應(yīng)體現(xiàn)處方特色與臨床療效，并進行多方對比研究；③實驗研究，尤其臨床研究，應(yīng)采用合理的科研設(shè)計，隨機、雙盲、對照的原則，對今后基礎(chǔ)實驗研究與臨床經(jīng)驗的總結(jié)至關(guān)重要；④缺血性中風(fēng)具有發(fā)病急、病情重、變化快等特點，超早期治療尤為重要，因此采用先進工藝，研究療效確切、作用迅速、劑型適宜的制劑是有效利用中藥的重要途徑。

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國家科技支撐計劃項目(2012BAI26B01)；國家自然科學(xué)基金項目(30973692)；安徽省科技專項資金(13Z04013)

伍梅梅(1984-)，女，碩士研究生

王鍵，wangjian6301@163.com

R285.5

A

10.3969/j.issn.2095-7246.2014.06.026

2014-08-07)