蘇杰文 綜述 張紅杰 審校

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(210029)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種病因尚未完全明確的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，包括克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)。IBD的傳統(tǒng)治療藥物包括氨基水楊酸類(lèi)藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，主要用于控制和緩解輕中度臨床癥狀。近年來(lái)，腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑等新型生物制劑在控制IBD病情方面顯現(xiàn)出重要作用，對(duì)傳統(tǒng)藥物治療無(wú)效和重癥IBD具有較好療效，長(zhǎng)期規(guī)范使用可有效維持疾病緩解，阻止病情發(fā)展，改善患者預(yù)后[1]。IBD患者發(fā)病年齡多在生育期，藥物對(duì)生育的影響越來(lái)越受學(xué)界關(guān)注。Cornish等[2]的研究顯示，IBD孕婦早產(chǎn)的概率為正常人群的1.87倍，新生兒低體重的概率為正常人群的2倍，新生兒先天畸形的概率為正常人群的2.37倍。因此，在疾病未控制的情況下，IBD患者屬于妊娠高危人群。目前關(guān)于TNF-α抑制劑對(duì)IBD患者生育的影響尚未完全明確，本文就相關(guān)研究的最近進(jìn)展作一綜述。

一、TNF-α抑制劑的作用機(jī)制和分類(lèi)

TNF是一種能促進(jìn)炎性細(xì)胞增殖和分化的促炎因子，其作用主要有：①誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞分泌炎性因子，引起T細(xì)胞活化；②誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，促進(jìn)免疫細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附；③活化中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞；④誘導(dǎo)炎癥急性期反應(yīng)物如白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8生成，刺激滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞產(chǎn)生組織降解酶，從而促進(jìn)血管生成和角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。TNF在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、強(qiáng)直性脊柱炎等多種自身免疫性疾病中均發(fā)揮重要作用[3-4]。TNF-α抑制劑能與TNF-α的可溶形式和跨膜形式高度結(jié)合，抑制TNF-α與p55/p75受體結(jié)合，使TNF-α失去活性。目前TNF-α抑制劑主要包括英夫利昔單抗(infliximab, IFX)、阿達(dá)木單抗(adalimumab, ADA)、賽妥珠單抗(certolizumab, CZP)等，其中IFX應(yīng)用最為廣泛。

IFX是一種人-鼠嵌合體IgG1單克隆抗體，1998年由美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，主要用于治療中重度或合并瘺管的CD。IFX的作用機(jī)制主要為：①在體內(nèi)與可溶性或跨膜性TNF-α結(jié)合，通過(guò)Fc段介導(dǎo)T細(xì)胞補(bǔ)體固定，引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)，誘導(dǎo)T細(xì)胞死亡，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)；②抑制炎性因子和介質(zhì)，包括干擾素(IFN)-α、IL-1β、氮氧化物合酶以及粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等；③調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，包括通過(guò)跨膜TNF誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞(Th)1和Th2細(xì)胞平衡，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)腸黏膜免疫應(yīng)答；④抑制腸上皮細(xì)胞凋亡，修復(fù)腸道黏膜，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞分化和增殖[5]。ADA是一種人源化的IgG1單克隆抗體，其作用機(jī)制與IFX類(lèi)似，當(dāng)IFX療效不佳或無(wú)效時(shí)，ADA可作為替代藥品，減少類(lèi)固醇激素的應(yīng)用，對(duì)治療合并肛周病變的CD具有一定優(yōu)勢(shì)。CZP是一種人源化抗TNF單克隆抗體Fab片段的重組體，其缺失Fc片段，可避免Fc片段介導(dǎo)的反應(yīng)如ADCC等，從而抑制白細(xì)胞活化以及細(xì)胞因子產(chǎn)生[6]。CZP主要用于治療中重度CD。

二、TNF-α抑制劑對(duì)女性IBD患者生育的影響

1. IFX：目前關(guān)于IFX對(duì)生殖作用影響的研究有限，且研究中IFX的使用多在妊娠早中期[7-8]。Martin等[9]對(duì)懷孕期和哺乳期的短尾猴給予IFX進(jìn)行研究，未發(fā)現(xiàn)IFX具有母體毒性、胚胎毒性、致畸胎性以及損傷免疫系統(tǒng)發(fā)育的作用。Nielsen等[10]對(duì)IBD婦女妊娠期接受IFX治療的研究進(jìn)行系統(tǒng)性回顧，結(jié)果顯示妊娠期接受IFX治療與胎兒流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)、低出生體重以及先天畸形無(wú)相關(guān)性，但該研究推薦在妊娠30周后停止使用IFX，因?yàn)槿焉锿砥贗FX可經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，可能會(huì)增加胎兒先天畸形和出生后感染的風(fēng)險(xiǎn)。Simister[11]指出，妊娠前三個(gè)月使用IFX不會(huì)進(jìn)入胎盤(pán)，妊娠中后期使用IFX可導(dǎo)致其產(chǎn)物進(jìn)入胎盤(pán)，但對(duì)胎兒的影響尚未明確。IFX 2011使用說(shuō)明[12]中指出，IFX為妊娠B類(lèi)用藥，即在動(dòng)物生殖試驗(yàn)中并未顯示對(duì)胎兒的危險(xiǎn)或?qū)?dòng)物生殖試驗(yàn)顯示有不良反應(yīng)(較不育為輕)，但在早孕婦女的對(duì)照組中并不能肯定其不良反應(yīng)(并在中、晚期妊娠亦無(wú)危險(xiǎn)的證據(jù))。2009年拿大胃腸病協(xié)會(huì)制定的胃腸病臨床操作指南[13]中推薦在妊娠32周前使用TNF-α拮抗劑。一項(xiàng)來(lái)自捷克的多中心研究[14]對(duì)41例妊娠期應(yīng)用IFX的IBD患者進(jìn)行研究，其中包括27例CD和14例UC，結(jié)果顯示34例患者活胎產(chǎn)，包括28例足月產(chǎn)和6例早產(chǎn)，除有1名胎兒臀部發(fā)育異常外，其余未見(jiàn)先天畸形，流產(chǎn)率為12%，此結(jié)果與正常人流產(chǎn)率(10%～15%)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步研究顯示，妊娠晚期IFX使用劑量與母體和臍帶的血藥濃度呈正相關(guān)，證實(shí)妊娠晚期IFX可經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。Mahadevan等[15]對(duì)10例妊娠期使用IFX的CD患者進(jìn)行研究，其中8例患者于孕前和妊娠期使用IFX，2例患者于妊娠期使用IFX，妊娠結(jié)局為10例患者均為活胎產(chǎn)，其中3名早產(chǎn)兒、1名低體重兒，無(wú)流產(chǎn)和先天畸形，但該研究樣本量較小，結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。Argüelles-Arias等[16]的研究納入了12例IBD孕婦，其中6例在妊娠期持續(xù)使用IFX，其余在妊娠期末期后三個(gè)月停用IFX。6例持續(xù)使用IFX的患者中3例IBD處于緩解期，6例未持續(xù)使用IFX的患者5例IBD復(fù)發(fā)，12例新生兒中除1例早產(chǎn)外，其余均無(wú)異常，提示IBD患者妊娠期使用IFX對(duì)母嬰均無(wú)明顯不 良反應(yīng)，而停用IFX會(huì)導(dǎo)致IBD病情加重。然而，Zelinkova等[17]的研究顯示，對(duì)于疾病靜止期的IBD患者，妊娠期停用TNF-α抑制劑不會(huì)加重病情。

上述研究證實(shí)了IFX在妊娠期使用的安全性。然而亦有研究顯示，妊娠期使用IFX會(huì)增加早產(chǎn)率。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[18]納入了212例育齡期IBD女性患者，根據(jù)患者受孕和IFX的使用情況，分為孕后診斷為IBD未接受IFX治療、孕前診斷為IBD未接受IFX治療、孕前診斷為IBD接受IFX治療以及孕后診斷為IBD接受IFX治療，分析上述各組患者的嬰兒存活率，發(fā)現(xiàn)各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但孕后接受IFX治療的患者早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)升高。另一項(xiàng)研究[19]顯示，12例IBD患者在使用IFX 3個(gè)月后受孕，并持續(xù)使用IFX至妊娠中后期，其中10例患者產(chǎn)下7名健康嬰兒，2名早產(chǎn)兒，1例患者流產(chǎn)，提示應(yīng)用IFX發(fā)生早產(chǎn)的危險(xiǎn)性較大。然而，Cornish等[2]的研究表明，受孕時(shí)的IBD疾病活動(dòng)度與流產(chǎn)、早產(chǎn)以及出生時(shí)低體重相關(guān)，此觀點(diǎn)從一定程度上解釋了使用IFX的患者產(chǎn)生不良妊娠結(jié)果的原因，即使用IFX控制病情的患者其本身處于疾病活動(dòng)期的可能性較大，因此妊娠結(jié)果受藥物和疾病活動(dòng)度雙重影響。

此外，IFX作為抑制T細(xì)胞反應(yīng)的抗炎藥物，對(duì)孕婦及其胎兒免疫能力的影響尚存異議。一篇荷蘭的病例報(bào)道[20]顯示，1例女性患者在確診CD 1年后使用IFX，10個(gè)月后受孕，妊娠6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、惡心、嘔吐以及進(jìn)行性呼吸困難，血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)以及快速尿液抗原檢測(cè)示嗜肺軍團(tuán)病桿菌感染，胸片示右下肺葉感染，給予紅霉素治療6 d后感染痊愈，于妊娠41周時(shí)產(chǎn)下1名健康女?huà)耄搱?bào)道提示IFX可降低人體免疫功能，患者存在感染時(shí)應(yīng)慎重使用。盡管IFX可引起部分不良反應(yīng)，但其對(duì)妊娠期IBD病情的控制具有積極作用，因此使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。

2. ADA：目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于妊娠期使用ADA的研究較少，缺少大規(guī)模臨床研究。一篇病例報(bào)道[21]顯示，1例35歲有CD病史11年的女性患者，對(duì)IFX產(chǎn)生耐藥后改用ADA治療，數(shù)月后成功受孕，且在整個(gè)妊娠期持續(xù)使用ADA，最后足月產(chǎn)下1名健康男嬰。ADA為完全人源化的單克隆抗體，能夠特異性和高親和性地與TNF-α結(jié)合，減少輸液反應(yīng)和遲發(fā)型超敏反應(yīng)，相比于嵌合型IFX，具有較高的安全性[22]。Winger等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，在不孕癥患者中，ADA聯(lián)合免疫球蛋白可顯著提高試管受精成功率、胚胎種植成功率、臨床妊娠率以及胎兒存活率。上述研究提示，ADA對(duì)妊娠結(jié)果的不良影響小，且有助于妊娠。

三、TNF-α抑制劑對(duì)男性IBD患者生育的影響

目前關(guān)于TNF-α抑制劑對(duì)男性生育影響的研究相對(duì)較少，且相關(guān)結(jié)論存在爭(zhēng)議。有研究[24]表明，男性IBD患者使用IFX會(huì)使精子活力減弱，畸形數(shù)量增加，但是否進(jìn)一步影響男性生育能力尚未證實(shí)。Puchner等[25]對(duì)受孕前使用TNF-α抑制劑的60例男性患者研究顯示，28例患者的配偶順利產(chǎn)下嬰兒，無(wú)流產(chǎn)、新生兒畸形等不良妊娠結(jié)果，且該研究發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑可提高精子質(zhì)量和活力。TNF-α抑制劑對(duì)男性精子質(zhì)量和活力的影響可能與疾病活動(dòng)度和藥物劑量有關(guān)[26-27]。當(dāng)IBD處于緩解期時(shí)，維持劑量的TNF-α抑制劑可能不會(huì)對(duì)精子活力有不良影響[24]。

四、TNF-α抑制劑對(duì)新生兒的影響

目前關(guān)于TNF-α抑制劑對(duì)新生兒影響的研究主要集中于對(duì)新生兒先天和后天發(fā)育的影響。一項(xiàng)ADA對(duì)圍產(chǎn)期毒性的研究[28]顯示，短尾猴在妊娠期給予高劑量(100 mg/kg)ADA，未對(duì)胎兒造成不良影響。Gisbert等[29]分析了462例在妊娠期使用TNF-α抑制劑的IBD患者，發(fā)現(xiàn)孕晚期TNF-α抑制劑可通過(guò)胎盤(pán)，胎兒暴露于TNF-α抑制劑會(huì)引起感染風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，TNF-α抑制劑可通過(guò)母乳途徑傳給嬰兒，但相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)尚未明確，需進(jìn)一步研究。Casanova等[30]對(duì)妊娠期婦女應(yīng)用巰嘌呤類(lèi)藥物和TNF-α抑制劑進(jìn)行研究，該研究對(duì)318例非暴露組、187例暴露于巰嘌呤藥物組以及66例暴露于TNF-α抑制劑組的患者研究顯示，不良妊娠結(jié)果、產(chǎn)科并發(fā)癥以及嬰兒先天畸形在TNF抑制劑組與非暴露組間無(wú)明顯差異，該研究進(jìn)一步通過(guò)多元分析證實(shí)，母親年齡>35歲是導(dǎo)致不利妊娠結(jié)局的惟一因素，TNF-α抑制劑對(duì)母嬰兒均是安全的。Katz等[31]的研究表明，新生兒的出生體重、宮內(nèi)生長(zhǎng)情況以及先天畸形的發(fā)生不受母體IFX劑量的影響。Steenholdt等[7]的病例報(bào)道顯示，1例孕期使用IFX的UC患者，其嬰兒在出生16周后仍可檢測(cè)出體內(nèi)含有IFX，嬰兒體內(nèi)IFX的半衰期顯著長(zhǎng)于成人，但該研究未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪以了解遠(yuǎn)期影響。Mahadevan等[32]研究了31例在妊娠期使用TNF-α抑制劑的IBD患者，其中11例使用IFX、10例使用ADA、10例使用CZP，嬰兒出生時(shí)臍帶血中IFX濃度為母體的160%，ADA為153%，CZP為3.9%，IFX和ADA在嬰兒體內(nèi)可持續(xù)存在達(dá)6個(gè)月，31例患者所產(chǎn)嬰兒均無(wú)先天畸形和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。Zelinkova等[17]的研究結(jié)果與此相似。上述研究顯示，妊娠期使用TNF-α抑制劑對(duì)新生兒短期無(wú)明顯不良影響，但長(zhǎng)期影響尚未明確，有待進(jìn)一步研究。

五、結(jié)語(yǔ)

目前尚未發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑對(duì)IBD患者生育具有不良影響，若因病情需要長(zhǎng)期使用TNF-α抑制劑的患者，推薦在專(zhuān)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下選擇合適的治療劑量于妊娠早中期使用?，F(xiàn)有研究多為臨床觀察性，隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究較少，且缺乏對(duì)患者的長(zhǎng)期隨訪，因此結(jié)論易產(chǎn)生偏倚，相關(guān)結(jié)論有待后續(xù)進(jìn)行大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究證實(shí)。隨著相關(guān)研究的深入，進(jìn)一步明確TNF-α抑制劑的安全性，將為生育年齡的IBD患者提供更多指導(dǎo)，有助于疾病的治療。

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