李 佩 蘇軍凱 張鳴青1,&

福建中醫(yī)藥大學研究生院1 (350108)解放軍第一七五醫(yī)院(廈門大學附屬東南醫(yī)院)消化內(nèi)科 南京軍區(qū)消化內(nèi)鏡中心2

氫是宇宙中最簡單且含量最多的元素，而氫氣(H2)是一種無色、無味、無嗅、易燃、具有一定還原性的雙原子氣體，質(zhì)量在自然界中最輕。人和動物體內(nèi)存在一定數(shù)量的氫氣，主要由腸道厭氧菌酵解碳水化合物產(chǎn)生，臨床上可通過檢測呼氣中的氫氣水平即氫呼氣試驗了解胃腸動力情況，診斷乳糖不耐受、腸道菌群紊亂等疾病[1]。

長期以來，人們一直認為氫氣只是腸道菌群代謝產(chǎn)生的廢氣，是一種生理性惰性氣體，不具有任何生物學作用，直至20世紀70年代，才陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)氫氣在動物和人體內(nèi)表現(xiàn)出抗氧化和抗炎作用。2001年，Gharib等[2]發(fā)現(xiàn)高壓氫氣可治療肝寄生蟲感染引起的炎癥反應，并指出氫氣與羥自由基的直接反應為其抗炎作用的基礎。2007年，Ohsawa等[3]報道動物吸入濃度為2%的氫氣可有效清除細胞毒性氧自由基，減少活性氧，從而顯著改善腦缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury)。因此，氫氣作為一種新型選擇性抗氧化劑受到廣泛關注，相繼有研究發(fā)現(xiàn)氫氣還可減輕心肌、肝臟等器官的缺血再灌注損傷、神經(jīng)損傷以及胰腺炎、肝炎、結(jié)腸炎、敗血癥等[4]。研究人員根據(jù)各類生理學和臨床相關指標的檢測，已報道氫氣對超過38類疾病有明確治療作用[5]。本文就氫氣的生物學效應、對結(jié)腸損傷的保護作用及其臨床應用潛力作一綜述。

一、氫氣的產(chǎn)生、代謝及其生物學效應

人體細胞中不存在氫化酶，因此氫氣不能經(jīng)由內(nèi)源性途徑產(chǎn)生。結(jié)腸內(nèi)的厭氧菌主要通過酵解植物細胞中的淀粉和多糖獲取能量，因而能通過氫化酶產(chǎn)生氫氣。氫氣進入血液循環(huán)后，惟一的排出途徑是肺，而腸道內(nèi)的氫氣可通過排氣或經(jīng)結(jié)腸內(nèi)微生物代謝后，轉(zhuǎn)化為甲烷、硫化氫和乙酸排出[6]。

過氧化亞硝酸鹽和羥自由基為強氧化劑，可作用于脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸，導致脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)變性和DNA裂解，破壞正常細胞的生理功能。而氫氣能選擇性地中和過氧化亞硝酸離子和羥自由基，同時增強抗氧化酶如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和加氧酶-1的酶活性，從而發(fā)揮細胞保護作用[7-8]。此外，氫氣還可通過抑制凋亡效應酶caspase-3活性而發(fā)揮抗凋亡作用。

活性氧的產(chǎn)生與炎癥反應密切相關，其可通過NF-κB途徑激活促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-1β(IL-lβ)，后者激活巨噬細胞后引發(fā)復雜的炎癥級聯(lián)反應，因此氫氣的抗炎作用亦是通過清除細胞毒性氧自由基實現(xiàn)的。在各種損傷模型中，氫氣均表現(xiàn)出明顯的抗炎作用，在由氧化應激誘導的炎癥反應中，氫氣可下調(diào)IL-6、IL-1β、TNF-α和趨化因子水平[9]。目前已有越來越多的證據(jù)表明，氫氣系通過其抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡作用，對各種組織、器官和細胞損傷起保護作用[4]。

二、氫氣對腸缺血再灌注損傷的保護作用

近年研究表明，腸道是多器官功能障礙綜合征(MODS)的靶器官和樞紐器官，是炎癥介質(zhì)的擴增器。腸缺血再灌注不僅引起局部組織損傷，還可導致腸道細菌和內(nèi)毒素易位，激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，導致大量炎癥介質(zhì)和細胞因子釋放，產(chǎn)生氧自由基等有害物質(zhì)，引發(fā)肺、心、肝臟等多個器官功能衰竭[10]。缺血再灌注導致大量中性粒細胞聚集于腸黏膜內(nèi)，激活的中性粒細胞釋放大量蛋白酶和氧代謝產(chǎn)物，引起腸內(nèi)皮細胞和實質(zhì)細胞損害或破壞，介導腸組織損傷[11]。因此在腸缺血再灌注損傷的發(fā)生機制中，氧化應激起不可或缺的引發(fā)作用，大量細胞毒性活性氧代謝產(chǎn)物的形成是腸缺血再灌注損傷的中心環(huán)節(jié)，而抗氧化劑可阻斷該損傷進程，發(fā)揮保護作用。

氫氣對多種器官，如腦、視網(wǎng)膜動脈、心肌、肝臟、小腸等的缺血再灌注損傷有廣泛保護作用[8]，其機制主要為清除活性氧自由基。再灌注過程中產(chǎn)生大量活性氧，繼而發(fā)生氧化應激，而氫氣可通過對活性氧自由基的清除作用發(fā)揮組織保護作用。研究證實氫氣可顯著降低缺血再灌注過程中氧化應激誘導產(chǎn)生的各種損傷標記物的表達水平，如脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛( MDA)和4-羥基壬烯酸(4-HNE)、DNA氧化產(chǎn)物8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)、炎癥標記物髓過氧化物酶(MPO)等[12]。

Zheng等[13]對腸缺血再灌注損傷大鼠模型的研究證實，于再灌注前10 min予模型動物靜脈注射富含氫氣的鹽水(hydrogen-rich saline)5 mL/kg，可顯著減輕其腸道組織學損傷。Chen等[14]以富氫鹽水預處理腸缺血再灌注損傷大鼠模型的研究得到類似結(jié)果。Mao等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，在腸缺血再灌注相關肺損傷大鼠模型中，靜脈注射富氫鹽水能減少肺組織中性粒細胞浸潤，減輕膜脂質(zhì)過氧化，抑制NF-κB活化及其下游促炎細胞因子產(chǎn)生，從而緩解肺損傷。上述研究結(jié)果均表明氫氣是減輕腸缺血再灌注損傷的有效治療方式。簡言之，氫氣能抑制腸缺血再灌注誘導的血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平和二胺氧化酶(DAO)活性升高，降低小腸和肺組織MDA含量和MPO活性，通過減輕氧化應激和炎癥反應抑制腸上皮細胞凋亡，促進腸上皮細胞增殖，改善受損腸道平滑肌的收縮功能，從而明顯減輕腸缺血再灌注損傷及其誘導的肺損傷[13-15]。

三、氫氣對結(jié)腸炎癥損傷的保護作用

炎癥反應是眾多疾病共同的病理過程，其機制涉及血管內(nèi)皮細胞、多種免疫細胞的激活和大量炎癥因子的釋放，包括IL-1β、IL-6、TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)等，其中 IL-1β、IL-6、TNF-α是介導急性期炎癥反應最重要的細胞因子，而HMGB1作為一種晚期炎癥因子，可進一步促進炎性細胞的活化、聚集以及其他炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，引發(fā)瀑布式炎癥級聯(lián)反應。

除抗氧化作用外，氫氣對炎癥反應亦有明顯改善作用，表現(xiàn)為抑制促炎細胞因子表達上調(diào)以及下調(diào)炎癥相關分子等。Kajiya等[16]對氫氣的抗炎作用進行了探討，以葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導小鼠結(jié)腸炎模型以模擬人類炎癥性病(IBD)，如給予的是溶入氫氣的DSS溶液，小鼠結(jié)腸炎評分和病變結(jié)腸組織IL-12、TNF-α、IL-1β表達水平均顯著降低，DSS介導的結(jié)腸組織破壞和巨噬細胞浸潤受抑。He等[17]研究了富氫鹽水對乙酸灌腸誘導的大鼠急性結(jié)腸炎模型(模擬人類潰瘍性結(jié)腸炎)的保護作用，發(fā)現(xiàn)予模型動物腹腔注射10或20 mL/kg富氫鹽水可減輕其腹瀉、便血、體質(zhì)量減輕等臨床癥狀和結(jié)腸黏膜損傷(嚴重充血、水腫、糜爛、出血以及不同程度的腸黏連)，同時氫氣還可抑制損傷腸黏膜中高表達的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，該作用至少部分與氫氣對潰瘍性結(jié)腸炎的保護作用有關。

四、氫氣的臨床應用

氫氣的生物學效應已在多種病理模型中得到驗證，其作為一種新型抗氧化醫(yī)用氣體，有其自身獨特的優(yōu)勢，具有良好的臨床應用前景。首先，氫氣具有良好的擴散性，可迅速擴散至活性氧大量產(chǎn)生和攻擊的部位，如細胞膜、線粒體、細胞核等大分子，從而高效保護這些大分子免受活性氧攻擊。其次，氫氣的抗氧化作用具有選擇性。氫氣的還原性較弱，只與有毒性的活性氧發(fā)生反應，而不與超氧陰離子、過氧化氫等具有生物信號作用的自由基發(fā)生反應，避免了對機體正常信號傳遞的干擾[3]。再次，氫氣本身結(jié)構(gòu)簡單，與自由基發(fā)生反應后只生成水，多余的氫氣可隨呼吸排出體外。最后，氫氣制備簡便，價格低廉，且在高壓、高濃度條件下對人體仍無明顯不良影響，具有較高的安全性。

關于氫氣的臨床應用，目前尚存在一些問題有待解決，如盡管氫氣可通過吸入、口服、靜脈或腹腔注射等方式供給[18]，但吸入供給方式因氫氣的易燃特性而有一定風險，且需使用氫氣呼吸機等特殊設備，口服、注射等方式亦存在氫氣在常壓下溶解度過低、易從溶液中釋放等缺點，因此制備具有穩(wěn)定濃度的氫溶液是一個亟待解決的問題。此外，如何控制氫氣的釋放也是一個值得探討的問題。

五、結(jié)語和展望

綜上所述，氫氣是一種具有治療作用的醫(yī)學氣體，研究表明其具有抗氧化、抗炎和抗細胞凋亡效應，在缺血再灌注損傷、炎癥性疾病、代謝綜合征等多種疾病中發(fā)揮保護作用，作用的發(fā)揮主要是通過有效清除毒性自由基。關于氫氣的生物學效應和治療作用，仍有不少問題值得進一步探討，如氫氣發(fā)揮作用的信號途徑和作用靶點、最適臨床應用劑量、最適給藥途徑以及可能的不良反應等。最令人困惑的一點是，人體腸道氣體中含有大量氫氣，其總量遠遠超過靜脈、腹腔注射或飲用治療劑量的富氫水[19]，相對微量的治療劑量氫氣如何對人體產(chǎn)生較大影響仍有待闡明。上述氫氣醫(yī)學問題需要相關科研和臨床工作者共同努力加以解決。

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