景富春 張 軍

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科1(710004) 陜西省寶雞市人民醫(yī)院消化內(nèi)科2

功能性胃腸病(FGIDs)是一組以腹脹、腹痛、便秘或腹瀉等癥狀為主要表現(xiàn)而又缺乏相應(yīng)器質(zhì)性病變的消化道功能紊亂性疾病，臨床常見的有功能性消化不良(FD)和腸易激綜合征(IBS)。其特點(diǎn)包括發(fā)病率高，約占消化科門診患者的20%～40%[1]；影響情緒，約70%～90%的患者合并精神心理障礙[2]；病因復(fù)雜，與應(yīng)激、炎癥、感染、生活環(huán)境、行為習(xí)慣、精神情緒、社會(huì)壓力等多種因素有關(guān)。因發(fā)病機(jī)制多樣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，F(xiàn)GIDs的診治有一定難度。

5-羥色胺(5-HT)屬于傳統(tǒng)意義上的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，是重要的生物活性物質(zhì)，參與體內(nèi)多種生理和病理生理過程，與攝食、精神情緒、神經(jīng)內(nèi)分泌、心血管活動(dòng)等密切相關(guān)。胃腸道是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，亦是與5-HT關(guān)系最為密切的部位。目前已知人體約95%的5-HT源自胃腸道，僅5%存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、血小板等胃腸外組織或細(xì)胞中[3]，因此5-HT對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)和內(nèi)臟感覺有重要調(diào)節(jié)作用，F(xiàn)GIDs的發(fā)生、發(fā)展與其代謝活動(dòng)密切相關(guān)。本文從5-HT代謝動(dòng)力學(xué)入手，對(duì)FGIDs的研究靶點(diǎn)作一綜述。

一、5-HT的人體代謝動(dòng)力學(xué)

5-HT的合成系以食物中的色氨酸為原料，在5-HT能神經(jīng)元或腸嗜鉻細(xì)胞(EC)內(nèi)經(jīng)色氨酸羥化酶(TpH)催化生成5-羥色氨酸，后者在色氨酸脫羧酶(TpD)的作用下生成5-HT。作為5-HT合成限速酶的TpH有兩種同工酶：TpH1和TpH2，前者主要存在于外周如EC和腸壁肌間神經(jīng)叢的5-HT能神經(jīng)元內(nèi)，后者主要存在于CNS。因此，5-HT的合成可在CNS、外周EC和腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)同時(shí)進(jìn)行。外周5-HT無法透過血腦屏障，因此中樞與外周的5-HT合成互不影響，但腦-腸軸的神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)存在雙向調(diào)節(jié)。

5-HT的儲(chǔ)存和釋放是在細(xì)胞水平實(shí)現(xiàn)的。EC合成的5-HT形成囊泡顆粒，聚集在細(xì)胞膜下，EC的微絨毛起感受器作用，在腸管擴(kuò)張、迷走神經(jīng)興奮、進(jìn)餐或腸管內(nèi)出現(xiàn)各種刺激時(shí)接收這些理化信號(hào)，并迅速轉(zhuǎn)變?yōu)樯瘍?nèi)分泌信號(hào)，促進(jìn)5-HT釋放。神經(jīng)元內(nèi)5-HT的釋放依賴于神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)放和調(diào)節(jié)。5-HT釋放后與受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

5-HT的滅活是由單胺氧化酶A(MAO-A)催化生成5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)，后者經(jīng)有機(jī)酸代謝途徑進(jìn)一步代謝。5-HT釋放后存在于腸黏膜固有層和突觸間隙，可被EC、腸上皮、神經(jīng)元、血小板等再攝取，再攝取過程由神經(jīng)元或細(xì)胞膜上的5-HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)介導(dǎo)。SERT是一種載體蛋白，易受多種因素影響而出現(xiàn)異常。

二、5-HT代謝動(dòng)力學(xué)與FGIDs研究靶點(diǎn)

1. 5-HT的合成、儲(chǔ)存、釋放與FGIDs研究靶點(diǎn)：TpH是5-HT合成的限速酶，因此其選擇性激動(dòng)劑或抑制劑以及酶底物擬似物可作為FGIDs的研究靶點(diǎn)。研究[4]發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS(IBS-D)患者血漿5-HT含量增加，便秘型IBS(IBS-C)患者血漿5-HT含量減低，提示TpH1選擇性抑制劑或激動(dòng)劑對(duì)IBS有一定治療價(jià)值。這一研究路徑可能產(chǎn)生新型IBS治療藥物，對(duì)揭示疾病機(jī)制亦有一定作用。目前已開展小分子TpH1抑制劑LX1031的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該制劑可抑制胃腸道局部TpH1，對(duì)非便秘型的IBS患者可緩解腹痛或腹部不適，改善糞便性狀[5]。5-HT的儲(chǔ)存與細(xì)胞基底部和腺腔端 的囊泡單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體1(VMAT1)有關(guān)，但尚不清楚VMAT1能否成為IBS的治療靶點(diǎn)。目前對(duì)5-HT的釋放途徑和調(diào)控因子尚無定論，有待進(jìn)一步研究。

5-HT與胃腸道局部免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。多種免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞等均存在5-HT受體[6]，肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞還能利用色氨酸合成、釋放5-HT[7]。研究[8]顯示IBS-D患者十二指腸局部免疫活性增強(qiáng)，同時(shí)血小板SERT mRNA表達(dá)下調(diào)，兩者間呈顯著負(fù)相關(guān)，SERT下調(diào)導(dǎo)致5-HT再攝取減少，黏膜局部5-HT活性增強(qiáng)，提示調(diào)節(jié)5-HT相關(guān)全身或胃腸道局部免疫功能，可能為FGIDs的治療提供新的靶點(diǎn)。

此外，霍亂毒素[9]、腸道細(xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸[10]、食物中的D-葡萄糖和半乳糖[11]等均可促進(jìn)5-HT釋放，因此維持腸道微生態(tài)平衡、合理膳食可能使FGIDs患者獲益。一些研究表明益生菌制劑可改善IBS癥狀，緩解病情[12]，但尚未明確此作用是否與調(diào)節(jié)5-HT有關(guān)。

2. 5-HT代謝路徑與FGIDs研究靶點(diǎn)：5-HT的滅活系由MAO-A催化，因此尋找對(duì)腸道MAO-A具有高選擇性的激動(dòng)劑或抑制劑可減少或增加腸道局部5-HT含量，有望用于IBS-D或IBS-C的治療。SERT參與5-HT的再攝取，探索影響SERT mRNA轉(zhuǎn)錄及其蛋白活性的途徑亦有望發(fā)現(xiàn)新的FGIDs研究靶點(diǎn)和治療藥物。目前已有多個(gè)選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)應(yīng)用于IBS的臨床治療，主要包括西酞普蘭[13]、帕羅西汀[14]和氟西汀[15]。新型5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)度洛西汀和文拉法辛對(duì)抑郁癥伴慢性疼痛有效[16]，文拉法辛能增強(qiáng)胃容受性、結(jié)腸順應(yīng)性并降低結(jié)腸敏感性[17]，但能否有效改善IBS癥狀尚無定論。

迄今為止已發(fā)現(xiàn)5-HT受體家族7類共14種亞型，包括5-HT1A/B/D/E/F、5-HT2A/B/C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A/B、5-HT6、5-HT7，廣泛分布于全身并與5-HT代謝活動(dòng)密切相關(guān)。除5-HT3受體外，均為G蛋白偶聯(lián)受體。胃腸道主要有5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7五類受體亞型，5-HT2、5-HT3、5-HT4受體介導(dǎo)胃腸道平滑肌收縮[18]，5-HT1、5-HT7受體則介導(dǎo)胃腸道平滑肌松弛[1,19]。

目前已研發(fā)的5-HT1受體激動(dòng)劑包括舒馬曲坦、丁螺環(huán)酮等，可通過舒張胃平滑肌改善胃容受性[17]、延緩胃排空[20]，但對(duì)結(jié)腸順應(yīng)性和敏感性無明顯影響[21]，因此可改善FD癥狀，但對(duì)IBS作用有限。5-HT1受體拮抗劑的研發(fā)尚無進(jìn)展，5-HT2B受體拮抗劑RS-127445尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段[22]。5-HT3受體拮抗劑包括格拉司瓊、昂丹司瓊、阿洛司瓊等，該類制劑最初用于化療引起的惡心、嘔吐[1]，研究顯示阿洛司瓊可減慢小腸傳輸、抑制小腸分泌，增加結(jié)腸對(duì)擴(kuò)張刺激的順應(yīng)性，從而改善IBS癥狀[23]。近年研究[24]發(fā)現(xiàn)一種新型化合物TZB-30878可在拮抗5-HT3受體的同時(shí)激動(dòng)5-HT1A受體，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其可抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的腹瀉，有望用于IBS的治療。5-HT4受體激動(dòng)劑中的西沙必利、倫扎必利、莫沙必利主要用于FD的治療；相關(guān)制劑對(duì)IBS的作用則集中于促進(jìn)結(jié)腸平滑肌收縮和結(jié)腸傳輸，高選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑velusetrag、naronapride已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，給IBS-C的治療帶來希望[25]，普卡必利則已在多個(gè)國家上市。5-HT7受體可介導(dǎo)結(jié)腸平滑肌松弛[19]，對(duì)調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力和內(nèi)臟敏感性可能有重要意義，但目前尚未開發(fā)出成熟的5-HT7受體激動(dòng)劑或拮抗劑。

3. CNS中的5-HT代謝動(dòng)力學(xué)與FGIDs研究靶點(diǎn)：CNS中的5-HT能神經(jīng)元主要分布于中縫核，其軸突投射至幾乎整個(gè)大腦區(qū)域；CNS包含所有5-HT受體[26]，主要分布于邊緣系統(tǒng)，參與攝食、精神情緒、性、記憶、情感與認(rèn)知、神經(jīng)內(nèi)分泌等的調(diào)節(jié)[27]。CNS的5-HT代謝動(dòng)力學(xué)與外周組織相似，但多數(shù)受體亞型的分布和功能尚不清楚，與FGIDs的關(guān)系亟待研究。鑒于約70%～90%的FGIDs患者合并精神心理障礙[2]，且抗焦慮/抑郁治療有一定療效[1,17]，5-HT相關(guān)抗焦慮/抑郁藥將是研究者持續(xù)關(guān)注的熱點(diǎn)。

三、結(jié)語

綜上所述，5-HT的人體代謝動(dòng)力學(xué)與FGIDs密切相關(guān)，由此衍生出眾多研究靶點(diǎn)和治療藥物。然而迄今為止，5-HT的代謝部位、代謝環(huán)節(jié)、始動(dòng)因素以及5-HT受體家族的確切作用機(jī)制仍未完全闡明。FGIDs患者外周和中樞的5-HT能神經(jīng)如何借助神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)進(jìn)行互動(dòng)調(diào)節(jié)，即腦-腸軸雙向調(diào)節(jié)，也給FGIDs發(fā)生機(jī)制和治療藥物的研究留下了廣闊的空間。

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