曹旬旬 陸倫根

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科(200080)

膽汁的形成和分泌在肝膽細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控下完成，膽汁的主要溶質(zhì)成分膽汁酸是形成膽汁流的主要滲透性動(dòng)力，任何原因引起的肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞膽汁生成和分泌障礙以及膽汁流動(dòng)受損均將導(dǎo)致膽汁淤積。臨床上，膽汁淤積患者可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、疲勞，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)黃疸。但在病程早期，臨床癥狀可能不典型或缺如，僅表現(xiàn)為堿性磷酸酶(AP)和(或)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)升高。膽汁淤積根據(jù)發(fā)生部位可分為肝內(nèi)和肝外膽汁淤積，如持續(xù)6個(gè)月以上則認(rèn)為是慢性膽汁淤積。大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的為慢性膽汁淤積性疾病。酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、慢性病毒性肝炎、藥物相關(guān)性膽汁淤積、肉芽腫性肝病等慢性肝病導(dǎo)致的繼發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積的病理生理特點(diǎn)、組織學(xué)特征和臨床表現(xiàn)可因病因和疾病階段不同而有所差異。本文就繼發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積的臨床進(jìn)展作一綜述。

一、酒精性肝病

乙醇所致的肝損傷，可包括簡(jiǎn)單的脂肪變到酒精性肝炎，并逐漸進(jìn)展至酒精性肝纖維化和肝硬化，但類(lèi)型之間常有重疊，而黃疸和肝內(nèi)膽汁淤積的鏡下特征可在任何病期出現(xiàn)[1]。

乙醇導(dǎo)致肝脂肪變、炎癥以及纖維化的發(fā)病過(guò)程已有諸多研究，但關(guān)于酒精性肝病膽汁淤積的病理生理仍未闡明。我們認(rèn)為乙醇相關(guān)性膽汁淤積可能與肝細(xì)胞腫脹、肝內(nèi)膽汁基團(tuán)受壓或毛細(xì)膽管通透性增加有關(guān)。Tung等[2]報(bào)道了乙醇對(duì)微管聚合的潛在影響，認(rèn)為細(xì)胞骨架在膽汁酸分泌中起到了至關(guān)重要的作用。乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛與微管蛋白的強(qiáng)親和力可能會(huì)損害微管功能，進(jìn)而導(dǎo)致乙醇相關(guān)性膽汁淤積。肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴(lài)于毛細(xì)膽管的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如膽汁淤積可發(fā)生于敗血癥，可通過(guò)脂多糖(LPS)或內(nèi)毒素活化促炎性因子[腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6]，從而抑制肝臟膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，導(dǎo)致膽汁流減少，使膽汁酸和毒物在肝臟和血清中堆積[3]。在酒精性肝炎伴發(fā)膽汁淤積的過(guò)程中，炎癥亦起到重要作用，酒精導(dǎo)致的門(mén)靜脈系統(tǒng)中LPS的聚集以及隨后所誘導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)可促使疾病進(jìn)展[4]。此外，一些關(guān)鍵的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白會(huì)下調(diào)，如鈉依賴(lài)性?；悄懰?鈉共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)、溶質(zhì)載體(SLC)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1以及膽鹽輸出泵等，這些都是決定毛細(xì)膽管膽鹽分泌的重要結(jié)構(gòu)[5]。有研究[6]認(rèn)為肝祖細(xì)胞數(shù)量多少與酒精性肝炎的嚴(yán)重程度相對(duì)應(yīng)，不能再生有功能的膽管上皮細(xì)胞可能是酒精性肝病繼發(fā)持久性膽汁淤積的重要原因。

1. 酒精性脂肪變：脂肪肝是慢性嗜酒者的最早表現(xiàn)，戒酒后，早期脂肪肝通常是可逆的，然而35%的患者會(huì)繼續(xù)大量飲酒，以致酒精性肝病持續(xù)進(jìn)展。脂肪肝患者的實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)γ-GT升高和輕度(正常值2倍以下)轉(zhuǎn)氨酶升高，大約50%的患者會(huì)有AP升高，20%～30%的患者會(huì)有輕度血清膽紅素升高。脂肪變組織的病理表現(xiàn)為中央靜脈周?chē)?區(qū)肝細(xì)胞早期改變，在更嚴(yán)重的肝損傷病例中，門(mén)靜脈周?chē)?區(qū)甚至1區(qū)的肝細(xì)胞也會(huì)受累。脂肪變可伴隨肝內(nèi)膽汁淤積，研究[7]指出在酒精性肝脂肪變患者中，19%的患者出現(xiàn)膽汁淤積。對(duì)酒精性肝脂肪變患者的長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，患者最初活檢組織中是否有膽汁淤積與發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性，即使存在膽汁淤積，在大多數(shù)的酒精性肝脂肪變患者中亦比較輕微。然而，Ballard等[8]曾報(bào)道5例患者出現(xiàn)明顯黃疸，且肝臟組織有嚴(yán)重的脂肪變和顯著的膽汁淤積。在特殊情況下，患者可能會(huì)表現(xiàn)為Zieve綜合征，臨床表現(xiàn)為黃疸、高脂血癥、溶血性貧血以及酒精性肝脂肪變。

2. 酒精性肝炎：酒精性肝炎可在慢性嗜酒后發(fā)生，也可在急性過(guò)量飲酒后出現(xiàn)，臨床上輕者可表現(xiàn)為惡心、嘔吐，重者可出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱、右上腹痛等；實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高5～8倍，AST/ALT比值>2，膽紅素和AP值也普遍升高；組織病理學(xué)可表現(xiàn)為脂肪變性、小葉中心肝細(xì)胞腫脹、組織內(nèi)多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)、Mallory小體形成等。酒精性肝炎患者膽汁淤積的發(fā)生率隨病情嚴(yán)重程度而變化，Chedid等[7]指出酒精性肝硬化患者膽汁淤積的發(fā)生率高于酒精性肝炎患者。組織學(xué)上，膽汁淤積的嚴(yán)重程度與實(shí)質(zhì)壞死、門(mén)管區(qū)炎癥、纖維化程度等病理改變相對(duì)應(yīng)，有研究[7]顯示酒精性肝炎患者的膽汁淤積程度與疾病預(yù)后相關(guān)。黃疸和膽汁淤積不一定平行出現(xiàn)，55%的患者出現(xiàn)黃疸，但膽汁淤積僅在25%的患者肝組織中發(fā)現(xiàn)。另外，在急性過(guò)度飲酒后可發(fā)生一種特殊形式的膽汁淤積，Glover等[9]報(bào)道了3例患者在大量飲酒后首先表現(xiàn)為黃疸和嚴(yán)重的小葉中心膽汁淤積，但卻無(wú)肝炎證據(jù)，他們稱(chēng)這種少見(jiàn)的酒精性肝病表現(xiàn)為“急性酒精性膽汁淤積”，在停止飲酒后，所有患者均康復(fù)。這些研究結(jié)果說(shuō)明，酒精性肝損傷可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致膽汁淤積，酒精性脂肪肝中肝內(nèi)膽汁淤積通常輕微，而在酒精性肝炎患者中，肝內(nèi)膽汁淤積與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。

二、NAFLD

NAFLD的病理特征和酒精性肝病相似，但此病發(fā)生在不飲酒或少量飲酒的患者中。NAFLD疾病譜涵蓋從單純脂肪變性到病理上有炎癥和纖維化表現(xiàn)的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，約有20%的NASH患者會(huì)向肝硬化發(fā)展。NAFLD患者一般無(wú)癥狀，生化檢查可能會(huì)有輕度的轉(zhuǎn)氨酶和γ-GT升高，輕中度AP升高，少見(jiàn)膽紅素升高，肝臟病理出現(xiàn)膽管破壞和缺失不常見(jiàn)。

為了研究NAFLD膽汁淤積患者的臨床、病理、生化間的關(guān)系，Sorrentino等[10]選擇了20例AP>500 U/L、γ-GT>250 U/L 的NAFLD患者和與其年齡、性別、體重指數(shù)匹配的NAFLD患者(對(duì)照組)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示膽汁淤積與膽管炎、膽管上皮細(xì)胞腫脹、膽管缺失相關(guān)，與對(duì)照組相比，膽汁淤積組有更嚴(yán)重的肝損害，表現(xiàn)為橋接纖維化和肝硬化，高血清膽紅素水平與死亡率相關(guān)。高膽紅素血癥可能比膽汁淤積更能反映肝功能不全的狀況[11]。

三、慢性病毒性肝炎

已有很多研究闡述乙型和丙型肝炎病毒感染所致膽汁淤積的臨床、生化、病理組織學(xué)特點(diǎn)。淤膽型肝炎占肝炎的2%～8%，診斷主要依據(jù)：①臨床表現(xiàn)包括黃疸、肝腫大、皮膚瘙癢、乏力等；②血清病毒標(biāo)記物陽(yáng)性；③影像學(xué)檢查無(wú)膽管梗阻表現(xiàn)；④組織學(xué)檢查除有肝細(xì)胞損傷外還可有膽管以及小膽管異常，肝功能檢查顯示以直接膽紅素增高為主，患者凝血酶原活動(dòng)度>60%或用維生素K肌肉注射后1周可升至60%及以上。

1. 乙型肝炎：全世界超過(guò)3.5億人感染乙型肝炎病毒(HBV)，HBV感染的自然史可分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)復(fù)制期三個(gè)階段。大多數(shù)輕中度慢性感染者無(wú)癥狀或僅有非特異性癥狀(如疲勞)。處于非活動(dòng)復(fù)制期的患者有8%存在瘙癢，若出現(xiàn)膽汁淤積可能預(yù)示HBV再活動(dòng)，可表現(xiàn)為突然出現(xiàn)HBV高復(fù)制和轉(zhuǎn)氨酶大幅度升高[12]，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)黃疸。研究表明，黃疸出現(xiàn)于8%～48%的乙型肝炎肝硬化患者[13]，可同時(shí)伴有血清膽紅素、AP、γ-GT升高。一般來(lái)說(shuō)，黃疸的出現(xiàn)提示可能會(huì)進(jìn)展為失代償期肝硬化。一項(xiàng)前瞻性研究[14]發(fā)現(xiàn)，在慢性HBV感染急性加重合并黃疸患者中，血清膽紅素>85.5 μmol/L(5 mg/dL)和凝血酶原活動(dòng)度<45%是肝功能衰竭和患者死亡的決定因素，盡管使用更強(qiáng)效的核苷酸類(lèi)似物如恩替卡韋和替諾福韋抗病毒，嚴(yán)重急性加重的乙型肝炎仍可導(dǎo)致死亡[15]。

2. 丙型肝炎：全世界大約有1.8億人感染丙型肝炎病毒(HCV)，慢性HCV感染患者肝組織可見(jiàn)門(mén)管區(qū)淋巴細(xì)胞聚集、肝細(xì)胞輕微脂肪變以及炎癥性膽管損傷[16]，膽管損傷輕微，通常影響中、小膽管，膽管缺失極罕見(jiàn)。HCV可直接損害細(xì)胞和免疫系統(tǒng)，是膽管損傷的原因。以往研究中，肝組織膽管損傷的發(fā)生率為8%～91%[17]，可能與個(gè)體不同的合并癥、病理閱片差異、小樣本報(bào)告偏倚等有關(guān)。

黃疸在急、慢性HCV感染中并不常見(jiàn)，在一項(xiàng)由131例感染HCV患者組成的研究[18]中，僅2例丙型肝炎肝硬化患者出現(xiàn)黃疸。對(duì)于慢性丙型肝炎患者，若AP>400 U/L或AP>250 U/L 并伴有瘙癢，則認(rèn)為存在膽汁淤積。在一項(xiàng)對(duì)620例慢性丙型肝炎患者的研究中，符合上述診斷的32例患者中有24例因?yàn)橛懈蓴_因素如大量飲酒和(或)無(wú)肝組織學(xué)標(biāo)本而被剔除，其余8例患者中4例有瘙癢癥狀，4例觀察到膽管缺失，過(guò)半患者已進(jìn)展至肝纖維化[17]。Giannini等[19]評(píng)估慢性HCV感染患者血清學(xué)指標(biāo)與肝組織膽管損傷的相關(guān)性，結(jié)果顯示γ-GT水平與之相關(guān)，而病毒學(xué)參數(shù)如HCV-RNA和HCV基因型與之不相關(guān)。但另有研究顯示慢性HCV感染患者血清γ-GT水平和膽管損傷并無(wú)相關(guān)性，而γ-GT水平升高與進(jìn)展期肝病相關(guān)，因此還需進(jìn)一步研究。

由于丙型肝炎患者膽汁淤積的發(fā)生率低，以致無(wú)法驗(yàn)證是否抗病毒治療對(duì)膽汁淤積有效。以往研究表明，血清膽汁酸水平越高，抗病毒治療的有效性越低。體外研究[20]顯示，膽汁酸通過(guò)影響法尼酯X受體(farnesoid X receptor, FXR)、上調(diào)HCV復(fù)制子表達(dá)、降低干擾素抗病毒效果，從而增強(qiáng)HCV基因型1的復(fù)制。因此，現(xiàn)認(rèn)為FXR拮抗劑或膽酸結(jié)合劑在血清膽汁酸水平升高的患者中可輔助其抗病毒治療[21]。

在接受肝移植的患者中，移植肝再感染HBV或HCV均會(huì)導(dǎo)致淤膽型肝炎[22]，均表現(xiàn)為迅速發(fā)展的嚴(yán)重黃疸，移植肝在再感染后的幾個(gè)月內(nèi)衰竭和死亡，生化檢測(cè)可見(jiàn)血清膽紅素、AP、γ-GT升高，組織學(xué)主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的門(mén)靜脈周?chē)w維化、肝內(nèi)膽汁淤積的膽管反應(yīng)、廣泛的肝細(xì)胞腫脹以及輕微的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等。供者年齡、既往感染史和總膽紅素水平是淤膽型肝 炎的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[23]。受者一旦發(fā)生淤膽型肝炎，則應(yīng)該在減少免疫抑制劑的同時(shí)接受抗病毒治療[24-25]。

綜上所述，在慢性HBV感染患者中，膽汁淤積的出現(xiàn)可能預(yù)示HBV再活動(dòng)或提示進(jìn)展期肝病。在慢性HCV感染患者中，膽汁淤積發(fā)生率低，膽汁淤積的出現(xiàn)一般預(yù)示患者為進(jìn)展期肝病。

四、藥物相關(guān)的膽汁淤積

藥物相關(guān)性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)發(fā)病率在萬(wàn)分之一到十萬(wàn)分之一間，而在DILI患者中30%存在膽汁淤積。藥物相關(guān)性膽汁淤積的作用機(jī)制體現(xiàn)在以下兩方面：①抑制肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和(或)功能；②毛細(xì)膽管或膽管細(xì)胞水平的損傷反應(yīng)。已報(bào)道有幾百種藥物和化合物可導(dǎo)致藥物性膽汁淤積，其實(shí)驗(yàn)室檢查為AP>正常上限2倍或ALT/AP(兩者均大于正常值)<2。慢性藥物性膽汁淤積的病理特征包括門(mén)靜脈周?chē)扄}淤積、銅沉積以及Mallory小體出現(xiàn)，在撤離藥物后通?？苫謴?fù)，嚴(yán)重情況下藥物可誘導(dǎo)膽管消失綜合征(VBDS)發(fā)生[26]。VBDS在急性期的病理表現(xiàn)主要為肝細(xì)胞損傷和膽管炎，在慢性期為小葉間膽管減少，當(dāng)減少>50%時(shí)稱(chēng)膽管缺失。部分患者膽管減少可繼發(fā)膽汁性肝硬化、持續(xù)黃疸以及肝功能衰竭，此時(shí)應(yīng)考慮肝移植。

由于肝膽生物轉(zhuǎn)化酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)和功能的個(gè)體變異，使不同人對(duì)藥物相關(guān)膽汁淤積的易感性不同。Lang等[27]的研究顯示，ABCB11變體p.A444V在藥物性膽汁淤積患者中(76%)比DILI患者(50%)和健康對(duì)照者(59%)更常見(jiàn)。

五、肉芽腫性肝病

肉芽腫性肝炎是肝組織對(duì)抗原刺激的慢性滲出性和增生性的炎性反應(yīng)，其發(fā)生與傳染病、全身性疾病或藥物相關(guān)。肉芽腫的形成與巨噬細(xì)胞活化以及趨化因子對(duì)單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的募集、分化、增生和集聚密切相關(guān)，組織學(xué)特點(diǎn)為由巨噬細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和纖維母細(xì)胞組成的結(jié)節(jié)狀炎性浸潤(rùn)(肉芽腫)。在結(jié)節(jié)病、PBC或藥物相關(guān)肉芽腫性肝病患者的肝臟中，肉芽腫易在門(mén)管區(qū)形成，其炎性反應(yīng)可導(dǎo)致小葉間膽管損傷和缺失，繼而出現(xiàn)膽汁淤積的臨床表現(xiàn)和相關(guān)酶升高。

六、遺傳變異導(dǎo)致的肝內(nèi)膽汁淤積

肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP8B1、ABCB11、ABCB4的基因變異和遺傳缺陷可導(dǎo)致膽汁淤積，疾病的發(fā)病時(shí)期、嚴(yán)重程度各不相同[28]，γ-GT在ABCB4變異患者中表達(dá)異常[29]。這些蛋白基因的雜合變異可能缺少特有的臨床表型，但存在外在因素，如嗜酒、病毒性肝炎或懷孕時(shí)更易產(chǎn)生膽汁淤積。特別在懷孕時(shí)，激素過(guò)負(fù)荷、代謝應(yīng)激等與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因變異相互作用可降低肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和(或)功能。其他的遺傳性肝病如Wilson病也可出現(xiàn)膽汁淤積和黃疸，特別是在出現(xiàn)急性或亞急性肝功能衰竭時(shí)更典型[30]，且在Wilson病中，血清膽紅素水平是生存率的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

七、結(jié)語(yǔ)

本文闡述了各種肝病所致肝內(nèi)膽汁淤積的臨床、生化、病理特征。在酒精性肝病中，膽汁淤積與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)；在病毒性肝炎中，膽汁淤積可能預(yù)示HBV再活動(dòng)；在NAFLD中，膽汁淤積可能代表更嚴(yán)重的肝損害。當(dāng)然，在目前對(duì)膽汁淤積認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，應(yīng)該更深層次探究不同慢性肝病膽汁淤積的分子機(jī)制以及尋找治療方法，這些都有待進(jìn)一步研究。

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