萬婷玉 王 丹 李 焱

廣東省江門市人民醫(yī)院，廣東江門529020

阿托伐他汀對(duì)缺血性腦血管病患者同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的影響

萬婷玉 王 丹 李 焱

廣東省江門市人民醫(yī)院，廣東江門529020

目的觀察阿托伐他汀對(duì)缺血性腦血管病患者同型半胱氨酸（Hcy）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）的影響。方法將2012年2月～2013年6月入住江門市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為兩組，A組40例采用2011年缺血性腦血管疾病治療指南常規(guī)治療并加用每日20 mg劑量阿托伐他汀，B組40例采用常規(guī)治療并加用每日40 mg劑量阿托伐他汀。對(duì)所有患者隨訪6個(gè)月，記錄初診、治療1、3、6個(gè)月時(shí)的Hcy及CRP水平，記錄初診及治療6個(gè)月時(shí)頸動(dòng)脈IMT。結(jié)果對(duì)于缺血性腦血管病患者合并頸動(dòng)脈IMT增厚者，阿托伐他汀連續(xù)應(yīng)用1個(gè)月可以明顯降低Hcy、CRP水平，連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月可以降低頸動(dòng)脈IMT，并且B組降低Hcy、CRP及頸動(dòng)脈IMT的效果較A組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組的藥物不良反應(yīng)相當(dāng)。結(jié)論阿托伐他汀可以降低缺血性腦血管病患者Hcy、CRP及頸動(dòng)脈IMT，并且大劑量組的效果更明顯，不良反應(yīng)相當(dāng)。

阿托伐他汀；頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度；C反應(yīng)蛋白；同型半胱氨酸

隨著社會(huì)老齡化，腦血管病尤其是缺血性腦血管病發(fā)病率急劇上升，其高發(fā)病率、高致殘率給社會(huì)及家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前研究認(rèn)為缺血性腦血管病的主要原因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（intima-media thickness，IMT）可能與動(dòng)脈粥樣硬化有密切的關(guān)系，目前資料顯示阿托伐他汀可能在多個(gè)途徑改善血脂、炎癥過程，改善動(dòng)脈粥樣硬化，從而降低缺血性腦血管病的發(fā)病率，提高患者生活質(zhì)量，減輕其家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是關(guān)于藥物劑量的選擇臨床上尚沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn)，本文比較了在常規(guī)治療的基礎(chǔ)以上，每日應(yīng)用20 mg阿托伐他汀與40 mg阿托伐他汀時(shí)對(duì)Hcy、CRP水平及頸動(dòng)脈IMT的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：選擇廣東省江門市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的缺血性腦血管病患者彩超檢出頸動(dòng)脈IMT增厚者。腦梗死及短暫性腦缺血發(fā)作的診斷符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，腦梗死經(jīng)頭顱CT或MRI掃描均有明確的責(zé)任梗死病灶。所納入對(duì)象均對(duì)檢測(cè)項(xiàng)目知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心、肝、腎疾病及惡性腫瘤患者；心源性腦梗死或其他原因梗死；肌酸激酶升高；對(duì)他汀類藥物過敏或有禁忌證者；生化檢測(cè)2周內(nèi)有感染性疾病者。

1.2 一般資料

以2012年2月～2013年6月入住江門市人民醫(yī)院的缺血性腦血管病患者彩超檢出頸動(dòng)脈IMT增厚者為研究對(duì)象，統(tǒng)一編號(hào)，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表分為兩組：A組40例，其中男24例，女16例，年齡40～79歲，平均（60.2±7.6）歲，采用2011年缺血性腦血管疾病治療指南常規(guī)治療并加用每日20 mg劑量阿托伐他?。籅組40例，其中男21例，女19例，年齡43～76歲，平均（62.0±5.8）歲，給予常規(guī)治療并加用每日40 mg劑量阿托伐他汀。兩組患者在年齡、性別方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 研究方法

入選患者均經(jīng)過詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，血壓的測(cè)量及完善空腹血糖、血脂、肝腎功能、血常規(guī)、Hcy、CRP、頸動(dòng)脈IMT等輔助檢查，詳細(xì)詢問并記錄患者的一般情況如年齡、性別、體重、吸煙史及飲酒史等及既往病史包括糖尿病病史、高血壓病史、脂代謝紊亂史、冠心病史、腦血管病史等。對(duì)所有患者隨訪6個(gè)月，記錄初診、治療1、3、6個(gè)月時(shí)的Hcy及CRP，初診及治療6個(gè)月時(shí)的頸動(dòng)脈IMT。

1.4 頸動(dòng)脈超聲

采用SIEMENS ACUSON sequoia512彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為5 MHz?；颊呷⊙雠P位，使頸部充分伸展，從頸動(dòng)脈起始處自下而上連續(xù)進(jìn)行縱向掃查，側(cè)重探查雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈膨大部和頸內(nèi)動(dòng)脈起始處，記錄頸動(dòng)脈IMT。診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：以1.0 mm＜IMT≤1.2 mm為內(nèi)膜厚度，厚度＞1.2 mm為斑塊，且局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔（回聲可不均勻或伴聲影）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組同型半胱氨酸水平比較

兩組患者在治療1、3、6個(gè)月復(fù)診時(shí)的Hcy水平下降，與初診時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。并且B組患者治療6個(gè)月后Hcy水平較A組患者明顯降低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組同型半胱氨酸水平比較（μmol/L，x±s）

2.2 兩組C反應(yīng)蛋白水平比較

兩組患者在治療1、3、6個(gè)月復(fù)診時(shí)的血清CRP水平下降，與初診時(shí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。并且B組患者治療6個(gè)月后CRP水平較A組患者明顯降低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組C反應(yīng)蛋白水平比較（mg/L，x±s）

2.3 兩組頸動(dòng)脈IMT水平比較

A組患者初診時(shí)頸動(dòng)脈IMT為（1.25±0.12）mm，治療6個(gè)月后復(fù)查IMT為（1.07±0.13）mm，B組患者初診時(shí)頸動(dòng)脈IMT為（1.24±0.11）mm，治療6個(gè)月后復(fù)查IMT為（0.95±0.15）mm，兩組患者治療前頸動(dòng)脈IMT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療6個(gè)月復(fù)診頸動(dòng)脈IMT降低，與初診比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組與A組比較，降低幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 用藥安全性觀察

兩組患者均順利完成治療，未出現(xiàn)肝功能損害、肌肉疼痛及藥物過敏等并發(fā)癥。

3 討論

隨著社會(huì)老齡化，腦血管病尤其是缺血性腦血管病呈逐年上升趨勢(shì)。研究證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致缺血性腦血管病的常見原因。頸動(dòng)脈狹窄是急性腦梗死發(fā)生的重要原因。Hcy、CRP作為新近發(fā)現(xiàn)的缺血性腦血管病的危險(xiǎn)因素[2]，亦愈來愈受到重視。

Hcy是一種含巰基的氨基酸，它是蛋氨酸循環(huán)過程中的一個(gè)重要中間產(chǎn)物，其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成。自McCully[3]在1969年首次提出高Hcy血癥是引起動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素以來，高Hcy作為腦梗死新發(fā)現(xiàn)、可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，越來越受到臨床上的重視。董少軍等[4]研究表明高Hcy血癥與動(dòng)脈粥樣硬化程度呈正相關(guān)，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。有關(guān)高Hcy致病機(jī)制尚不清楚，但普遍認(rèn)為高Hcy是一種血管損傷性氨基酸，可直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管功能異常[5]。炎癥過程在動(dòng)脈粥樣硬化的致病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。CRP是由肝臟產(chǎn)生的一種急性時(shí)相蛋白，是反映炎癥的非特異性的敏感指標(biāo)，血清CRP水平與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重性相關(guān)[6]，因此，可用CRP來評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化的狀態(tài)。許多學(xué)者認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)際上是一個(gè)炎性反應(yīng)過程，缺血性腦卒中急性期反應(yīng)以IL-6的激活為標(biāo)志誘導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)激蛋白（如CRP、纖維蛋白、淀粉樣蛋白A），引起炎性反應(yīng)，動(dòng)脈內(nèi)膜的局部炎性反應(yīng)可引起內(nèi)膜增厚和斑塊破裂，導(dǎo)致腦血管病的發(fā)生[7]。研究發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈IMT增加是預(yù)測(cè)心腦血管患病率及病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，測(cè)量頸動(dòng)脈IMT可作為早期動(dòng)脈粥樣硬化可靠的評(píng)價(jià)指標(biāo)[8]。Crouse等[9]研究發(fā)現(xiàn)IMT與動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量間存在相關(guān)性，IMT的進(jìn)展程度與速度更能反映或預(yù)測(cè)心腦血管并發(fā)癥；同時(shí)發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中頸總動(dòng)脈IMT每增加0.1 mm，腦卒中的發(fā)生率增加1.8倍[10]。

他汀類降脂藥為HMG-CoA還原酶抑制劑，一方面通過有效地降低總膽固醇和低密度膽固醇，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，同時(shí)還具有調(diào)脂作用，如改善血管內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化、抗凝等作用，從而降低腦血管事件的發(fā)生率。

阿托伐他汀主要是通過減輕氧化應(yīng)激、硝基化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以減輕動(dòng)脈粥樣硬化。在腦梗死的應(yīng)用中，阿托伐他汀可以抑制炎癥因子聚集，抑制巨噬細(xì)胞移動(dòng)[11-12]；對(duì)于軟斑塊而言，穩(wěn)定斑塊、減少斑塊破裂發(fā)生，預(yù)防和減少急性腦梗死的發(fā)生[13-17]。因此，阿托伐他汀在臨床急性腦梗死的應(yīng)用具有積極的作用，但具體使用多大劑量臨床醫(yī)師尚沒有一致的觀點(diǎn)。本研究分別采用每天20 mg劑量的阿托伐他汀及40 mg劑量的阿托伐他汀治療缺血性腦血管病合并有頸動(dòng)脈IMT增厚者，探討應(yīng)用不同劑量阿托伐他時(shí)對(duì)Hcy、CRP及頸動(dòng)脈IMT的影響。結(jié)果顯示：阿托伐他汀應(yīng)用1個(gè)月可以明顯降低Hcy、CRP水平，連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月可以降低頸動(dòng)脈IMT，并且大劑量組效果更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的藥物不良反應(yīng)相當(dāng)。

綜上所述，缺血性腦血管疾病與動(dòng)脈粥樣硬化有密切關(guān)系，Hcy、CRP增高與動(dòng)脈硬化斑塊活動(dòng)有密切關(guān)系，頸動(dòng)脈IMT是反映動(dòng)脈硬化的早期敏感指標(biāo)，而阿托伐他汀能夠降低血清Hcy、CRP水平，減少頸動(dòng)脈IMT，并且40 mg劑量組效果更明顯，不良反應(yīng)相當(dāng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果為缺血性腦血管病的二級(jí)預(yù)防在應(yīng)用阿托伐他汀時(shí)劑量選擇方面提供理論依據(jù)。由于本研究樣本數(shù)量有限，觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)，遠(yuǎn)期治療作用有待今后進(jìn)一步研究。

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Effect of Artorvastatin on homocysteine,C-reactive protein and carotid artery intima-media thickness in patients with ischemia cerebrovascular disease

WAN Tingyu WANG Dan LI Yan
The People's Hospital of Jiangmen City,Guangdong Province,Jiangmen 529020,China

ObjectiveTo investigate the effect of Atorvastatin on homocysteine(Hcy),C reactive protein(CRP)and carotid artery intima-media thickness(IMT)in patients with ischemic cerebrovascular disease.MethodsThe patients who met the inclusion criteria at Department of Neurology in the People's Hospital of Jiangmen City from February 2012 to June 2013 were randomly divided into two groups,40 cases in group A(using the 2011 guidelines for the treatment of ischemic cerebral vascular disease,conventional therapy plus Atorvastatin 20 mg daily dose),40 cases in group B(conventional therapy plus 40 mg daily dose of Atorvastatin).All patients were followed up for 6 months,recording of newly diagnosed,treatment for 1 month,3 months and 6 months of Hcy and CRP,the newly diagnosed and treatment of 6 months of the carotid artery IMT.ResultsFor the patients with ischemic cerebral vascular disease and with carotid artery IMT thickening,continuous application of Atorvastatin for 1 month could significantly decrease Hcy,CRP level,continuous use for 6 months could reduce the carotid artery IMT,and the effect was more significant in group B than thatin group A in decreasing Hcy,CRP and artery IMT,the differences were statistically significant(P＜0.05),adverse drug reactions of the two groups was quite.ConclusionAtorvastatin can reduce Hcy,CRP and carotid artery IMT in patients with ischemic cerebrovascular disease,and the effect of the large dose group is more obvious.The adverse reactions of the two groups are quite.

Atorvastatin;Carotid artery intima-media thickness;C-reactive protein;Homocysteine

R743.3

A

1673-7210（2014）03（b）-0079-04

2013-12-17本文編輯：張瑜杰）

廣東省江門市第二批科技計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：江科[2012108號(hào)]）。