趙利波 趙秋華

首都醫(yī)科大學石景山教學醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院麻醉科，北京100043

依達拉奉對二尖瓣置換術患者的腦保護作用

趙利波 趙秋華

首都醫(yī)科大學石景山教學醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院麻醉科，北京100043

目的觀察依達拉奉對體外循環(huán)（CPB）下行二尖瓣置換術患者的腦保護作用，并探討其機制。方法選擇選擇2010年1月～2013年8月于首都醫(yī)科大學石景山教學醫(yī)院擬行二尖瓣置換手術患者36例，隨機分為依達拉奉組和對照組，每組各18例。依達拉奉組將依達拉奉30 mg加入100mL生理鹽水中于體外循環(huán)前30min靜脈滴注；對照組輸入等量生理鹽水。分別于麻醉后用藥前（T1）、CPB結束后5min（T2）、4 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）、72 h（T6）檢測血清中的神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)組織蛋白（S-100ββ）水平。觀察并比較兩組術后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生情況。結果T1時點兩組NSE水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。依達拉奉組NSE水平在T2時點低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），在T5時點則基本降至正常范圍。與T1時點比較，依達拉奉組S-100ββ水平在T2和T3時點顯著升高，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），在T4時點基本降至正常范圍。兩組血清S-100ββ蛋白峰值均出現(xiàn)在T2時點。T1時點兩組S-100ββ水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；T2、T3、T4時點依達拉奉組S-100ββ水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組術后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論依達拉奉可減少神經(jīng)組織蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶在圍體外循環(huán)期的表達，對心臟瓣膜手術患者有一定腦保護作用。

依達拉奉；心肺轉流；自由基；腦保護

隨著我國居民生活水平的提高及人均壽命的延長，許多疾病發(fā)病率呈上升趨勢，其中，心臟瓣膜病變已成為現(xiàn)今外科治療的現(xiàn)實問題之一[1]。其中，二尖瓣病變占后天性心臟瓣膜病的50%～70%，特別是風濕性瓣膜病，其二尖瓣病變達90%以上，瓣膜的纖維化與鈣化等破壞性病變，使多數(shù)患者需行瓣膜置換術[2]。體外循環(huán)（CPB）技術是進行心臟直視手術的必要條件，盡管CPB和外科手術技術取得了長足的進步，但是腦損傷依然是二尖瓣瓣膜置換手術患者的術后主要并發(fā)癥之一。有研究認為，氧自由基在腦損傷中起重要作用，而依達拉奉作為氧自由基清除劑，有助于氧自由基的清除[3]。本研究擬在圍體外循環(huán)期應用依達拉奉，觀察其對體外循環(huán)下行二尖瓣瓣膜置換術患者的保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2013年8月在首都醫(yī)科大學石景山教醫(yī)院擇期行二尖瓣置換手術患者36例，年齡40～68歲，平均（56.3±12.8）歲；心功能（NYHA）Ⅱ級20例，Ⅲ級16例；ASAⅡ級18例，Ⅲ級18例。排除標準：腦血管病、糖尿病、肝腎功能障礙、原發(fā)性高血壓、高脂血癥、活動性感染等病史。術前均未服用鈣通道拮抗劑、氧自由基清除劑、激素等藥物。同時，心臟復跳不良及血流動力學不穩(wěn)定患者均未納入本研究。將36例患者隨機分為依達拉奉組及對照組兩組，每組各18例。兩組患者年齡、性別、體重、CPB時間、最低鼻咽溫度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意。

表1 兩組一般情況比較（±s）

表1 兩組一般情況比較（±s）

組別例數(shù)性別（例，男/女）年齡（歲）體重（kg）CPB時間（min）最低鼻咽溫度（℃）依達拉奉組對照組P值18 18 10/8 9/9＞0.05 54.7±10.9 57.9±13.1＞0.05 69.1±15.5 68.4±12.0＞0.05 91.1±20.6 93.4±19.1＞0.05 28.6±1.1 28.8±1.4＞0.05

1.2 麻醉方法

兩組術前30 min均肌注哌替啶0.5 mg/kg，咪唑安定0.05mg/kg，長托寧0.005mg/kg。入室后開放外周靜脈，監(jiān)測心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）和心率（HR），行橈動脈穿刺置管，連接有創(chuàng)動脈血壓監(jiān)測。麻醉誘導用咪唑安定0.1～0.15 mg/kg、順阿曲庫銨0.2～0.4 mg/kg、芬太尼5～10μg/kg，氣管內(nèi)插管成功后行控制呼吸，潮氣量8～10mL/kg，呼吸頻率12～14次/min。經(jīng)右頸內(nèi)靜脈穿刺置入中心靜脈導管。術中間斷靜注芬太尼、咪唑安定，持續(xù)泵注順阿曲庫銨0.3～0.5 mg/（kg·h），吸入七氟烷0.5～1.0 MAC維持全身麻醉。依達拉奉組將依達拉奉（南京先聲東元制藥有限公司）30mg加入100 mL生理鹽水中，一次性加入體外循環(huán)預沖液中，0.5mg/kg靜脈滴注；對照組給予等量生理鹽水。兩組全身肝素化（3mg/kg）后，常規(guī)主動脈和上下腔插管建立CPB，中度血液稀釋，保持血細胞比容在20%～28%，CPB中采用中度低溫，保持鼻咽溫28～30℃，灌注流量2.0～2.4 L/（m2·min）。術中監(jiān)測血電解質、血紅蛋白和血細胞比容。兩組主要手術均由同一術者完成。

1.3 標本采集及檢測

于麻醉后用藥前（T1）、CPB結束后5 min（T2）、4 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）、72 h（T6）取患者頸內(nèi)靜脈血5mL，3000 r/min，離心10min，分離血清，移入EP管，置入-70℃冰箱保存待測。采用免疫夾心雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）定量檢測6個時間點患者血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)組織蛋白（S-100ββ）水平，均按試劑盒說明書規(guī)范操作步驟。ELISA試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司。

1.4 術后并發(fā)癥評定

所有患者均于術前1 d行簡易智能量表（MMSE）測試其認知功能[4]，并于術后5 d再次行MMSE量表檢測，若得分低于術前檢測得分1分以上，則診斷為出現(xiàn)認知功能障礙。譫妄的評估采用ICU意識模糊評估法（CAM-ICU）[5]，觀察兩組術后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 腦損傷指標變化

T1時點兩組NSE水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。依達拉奉組NSE水平在T2時點較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），在T5時點基本降至正常范圍。T1時點兩組S-100ββ水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；T2、T3、T4時點依達拉奉組S-100ββ水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組血清S-100ββ蛋白峰值均出現(xiàn)在T2時點。與T1時點比較，依達拉奉組S-100ββ水平在T2和T3時點顯著升高，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），在T4時點基本降至正常范圍。見表2。

2.2 術后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥比較

所有患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查均無陽性體征，依達拉奉組發(fā)生認知功能障礙2例（11.1%），對照組為3例（16.7%），兩組認知功能障礙發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。依達拉奉組與對照組均各有1例發(fā)生譫妄（5.6%、5.6%），兩組譫妄情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

由于CPB技術的應用從而使心內(nèi)直視手術的安全開展成為可能，其推動了心血管疾病外科治療的進展，并擴大了心血管外科治療范圍，給心血管患者帶來了福音。但CPB作為一種有創(chuàng)輔助治療措施，在對患者進行治療的同時，其對人體重要器官造成的損傷也不容忽視。盡管體外循環(huán)設備和體外循環(huán)轉流技術不斷完善，但其仍具有一定危險性，特別是體外循環(huán)中的腦栓塞、腦血流及代謝異常、低灌注、自由基與炎癥介質釋放等造成的腦損傷，是心臟手術中造成的非心血管致死性并發(fā)癥的重要原因。

依達拉奉是一種作用機制明確的新型的自由基清除劑[6]，主要用于治療重癥顱腦損傷。依達拉奉在體內(nèi)以陰離子形式存在，主要通過轉移一個電子給自由基形成依達拉奉基團，抑制自由基的生成及細胞膜脂質過氧化連鎖反應，從而抑制腦細胞（血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞）氧自由基對機體的損傷。在腦缺血模型中依達拉奉能減輕腦水腫，延緩神經(jīng)元死亡，改善神經(jīng)功能障礙。依達拉奉作為一種腦保護劑，分子量小，具有親脂性，血腦屏障的通過率可達60%，可快速、高效透過血腦屏障，并作用于靶組織，減少缺血半暗帶發(fā)展成腦梗死并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的作用，減輕腦組織損傷。有研究表明，依達拉奉還可以抑制細胞凋亡從而保護缺血缺氧的神經(jīng)細胞[7]。

當腦組織受損時，會增加神經(jīng)細胞和血腦屏障的通透性，從而導致神經(jīng)元胞漿內(nèi)大量NSE蛋白及S-100蛋白釋放入外周血。S-100蛋白作為一種酸性鈣結合蛋白，分子量為21 000，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部的星狀神經(jīng)膠質細胞的胞液中，具有高度神經(jīng)元特異性，穩(wěn)定性高，不受肝素、溶血、魚精蛋白、低溫等因素影響[8]。S-100蛋白是由α、β亞單位組成的二聚體，分為αα、αβ、ββ三種亞型，S-100其中αβ、ββ統(tǒng)稱為S-100β。S100αα主要存在于神經(jīng)膠質細胞中，而S-100αβ主要存在于橫紋肌、心臟和腎臟，神經(jīng)系統(tǒng)以外因素對其有一定影響[9-10]。S-100ββ存在于神經(jīng)膠質細胞和施萬細胞中，其受神經(jīng)系統(tǒng)以外因素的影響極小。一般當腦組織受損后，腦脊液中S-100ββ水平升高，并可通過受損的血腦屏障進入血液。有研究顯示，S-100ββ升高程度與腦損傷程度以及預后有一定相關性[11]。提示腦脊液和血清中S-100ββ水平可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷比較特異和靈敏的指標。

表2 兩組患者血清S-100ββ及NSE的比較（μg/L，±s）

表2 兩組患者血清S-100ββ及NSE的比較（μg/L，±s）

注：與同組T1比較，aP＜0.05，bP＜0.01；與對照組比較，cP＜0.05；“-”表示無數(shù)據(jù)；T1：麻醉后用藥前；T2：CPB結束后5 min；T3：CPB結束后4 h；T4：CPB結束后24 h；T5：CPB結束后48 h；T6：CPB結束后72 h

T6 -6.50±1.22對照組（n=18）T1T2T3T4T5T6 0.12±0.05 1.89±0.34b0.46±0.10b0.26±0.04a0.14±0.04 -6.50±1.20 18.40±2.89b14.99±2.01b12.40±1.68a9.66±1.48a6.60±1.41

NSE為烯醇化酶的二聚體同工酶，是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中。NSE在腦組織細胞中的活性最高，神經(jīng)分泌組織和外周神經(jīng)的活性水平居中，非神經(jīng)組織、血清和脊髓液僅有少量[12]。若神經(jīng)元發(fā)生損傷或壞死，NSE可滲漏至胞外，使體液中NSE濃度升高。研究顯示，在腦缺氧、外傷、梗死、出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦炎等腦損傷性疾病中，或者心臟手術后患者的血清和（或）腦脊液中NSE水平顯著升高，并與腦損傷范圍或嚴重程度密切相關。提示NSE是早期預測腦損傷預后的重要指標。血清NSE具有很高的特異性，其水平＞33μg/L則預示著持續(xù)昏迷[13-14]。

目前，S-100ββ及NSE作為反映體外循環(huán)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的早期血清標志物，其聯(lián)合應用已成為判斷早期腦損傷和預后的重要指標[15-16]。本研究采用ELISA法檢測兩組圍體外循環(huán)期血清中的NSE和S-100ββ水平變化，結果顯示，依達拉奉組S-100ββ及NSE水平均低于對照組，在部分時間點其差異具有統(tǒng)計學意義，提示在心肺轉流開始之前應用依達拉奉，符合依達拉奉的藥代動力學，可減輕心肺轉流心臟手術中腦損傷程度，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定保護作用。兩組術后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥比較情況顯示，依達拉奉組術后認知功能障礙發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組譫妄發(fā)生率一致，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示依達拉奉應用較安全，但也不排除由于本研究樣本例數(shù)較少，未顯示出明顯的統(tǒng)計學差異，后續(xù)需擴大樣本量研究。

綜上所述，在CPB開始之前應用依達拉奉可減少神經(jīng)組織蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶在圍體外循環(huán)期的表達，對心臟瓣膜手術患者有一定腦保護作用。

[1]張寶仁，徐志云，鄒良建，等.老年患者二尖瓣置換術265例分析[J].中國胸心血管外科臨床雜志，2004，11（3）：161-164.

[2]張寶仁，徐志云，邢建洲，等.單純二尖瓣置換術3416例療效分析[J].中華胸心血管外科雜志，2005，21（4）：196-198.

[3]賀儉，王漢兵，何萬友，等.舒芬太尼靶控輸注對心臟二尖瓣置換術麻醉恢復質量的影響[J].廣東醫(yī)學，2013，34（16）：2530-2532.

[4]王曄，周展紅，顧慎為，等.輕度認知障礙患者事件相關電位的診斷價值[J].癲癎與神經(jīng)電生理學雜志，2010，19（4）：237-241.

[5]王春立.ICU意識模糊評估法（CAM-ICU）評估ICU譫妄的評價研究[D].北京：首都醫(yī)科大學，2010.

[6]施嬋宏，李劍偉.依達拉奉治療重型顱腦損傷的療效分析[J].江蘇醫(yī)藥，2005，31（12）：925-926.

[7]Amemiya S，Kamiya K，Nito C，et al.Anti-apoptotic and neuroprotective effects of edaravone following transient focal ischemia in rats[J].Eur JPharmacol，2005，516（2）：125-130.

[8]Büttner T，Weyers S，Postert T，et al.S-100 Protein：serum marker of focal brain damage after ischemic territorial MCA infarction[J].Stroke，1997，28（10）：1961-1965.

[9]Fan o G，Biocca S，F(xiàn)alle S，et al.The S-100：a protein family in search ofa function[J].Progr Neurobiol，1995，46（1）：71-82.

[10]祝子鵬，王東臣，李厚成，等.高壓氧聯(lián)合依達拉奉治療重型顱腦損傷后運動性失語的療效觀察[J].中華航海醫(yī)學與高氣壓醫(yī)學雜志，2013，20（4）：240-242.

[11]陳斌，左友波，張國元，等.依達拉奉在體外循環(huán)心臟瓣膜置換術中的作用[J].第三軍醫(yī)大學學報，2010，32（14）：1508-1511.

[12]牛強，王瑩，馬傳根，等.依達拉奉對心臟瓣膜置換術患者腦保護作用的臨床觀察[J].河南大學學報：醫(yī)學版，2010，29（1）：60-62.

[13]龔思文.新型腦保護藥依達拉奉治療急性腦梗死[J].醫(yī)學信息，2011，24（9）：4892-4893.

[14]詹文偉.依達拉奉治療急性腦梗塞臨床療效觀察[J].河北醫(yī)學，2012，18（3）：338-340.

[15]Conti P，Kempuraj D，Kandere K，et al.IL-10，an inflammatory/inhibitory cytokine，but not always[J].Immunol Lett，2003，86（2）：123-129.

[16]OertelM，Schumacher U，McArthur DL，et al.S-100βand NSE：markers of initial impact of subar achnoid haemorrhage and their relation to vasospasm and outcome[J].J Clin Neuroscien，2006，13（8）：834-840.

Cerebral protective effect of Edaravone in patients underwent m itral valve rep lacem ent

ZHAO Libo ZHAOQiuhua
Department of Anesthesiology,Shijingshan Teaching Hospital of Capital Medical University Shijingshan Hospital of Beijing City,Beijing 100043,China

Objective To observe the cerebral protective effect of Edaravone in patients underwentmitral valve replacement,and discuss itsmechanism.Methods 36 cases of patients underwentmitral valve replacementwere selected,and randomly divided into the Edaravone group and the control group,with 18 cases in each group.Patients in the Edaravone group were given 30 mg Edaravone added 100 mL saline for intravenous drip 30 min before cardiopulmonary bypass,while patients in the control group were given the same amount of saline.The NSE and S-100ββlevelswere detected before drug given(T1),5 min(T2),4 h(T3),24 h(T4),48 h(T5),72 h(T6)after cardiopulmonary bypass.The neurological complications were recorded and compared.Results At T1,therewas no significant difference in NSE level between the two groups(P＞0.05).At T2,the NSE level in the Edaravone group was lower than that in the control group,the differencewas statistically significant(P＜0.05),and it basically dropped to normal at T5.Compared with T1,S-100ββlevel in the Edaravone group increased at T2and T3,the differenceswere statistically significant(P＜0.01),and it basically dropped to normal at T4.In the two groups the peak value of S-100ββall appeared at T2.At T1, there was no significant difference in S-100ββlevel between the two groups(P＞0.05).At T2,T3,T4,the S-100ββ levels in the Edaravone group were lower than the control group,the differenceswere statistically significant(P＜0.05). The neurological complications had no significant difference between the two groups(P＞0.05).Conclusion Edaravone can reduce the expression of NSE and S-100ββbefore cardiopulmonary bypass,which has cerebral protective effect for patientswith cardiac valvular surgery.

Edaravone;Cardiopulmonary bypass;Free radical;Cerebral protection

R614

A

1673-7210（2014）08（a）-0070-04

2014-04-03本文編輯：蘇暢）