孫巧霞王云

低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠結(jié)局分析

孫巧霞①王云①

目的：探討低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果及相關(guān)機制。方法：選擇2008年12 月-2013年11月在本院就診的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，其中低分子肝素治療的167例為治療組，未實施特殊治療的123例為對照組，治療組中D-二聚體檢測正常的104例為D-D正常組，治療組中D-二聚體檢測升高的63例為D-D升高組，統(tǒng)計分析各組妊娠結(jié)局。結(jié)果：治療組活產(chǎn)率為56.89%，對照組活產(chǎn)率為15.45%，治療組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；D-D升高組活產(chǎn)率為74.60%，D-D正常組活產(chǎn)率為46.15%，D-D升高組高于D-D正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者有理想療效，尤其對D-二聚體升高的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者療效明顯，這可能與低分子肝素的抗凝血功能相關(guān)，同時低分子肝素具有調(diào)節(jié)及促進滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、增強滋養(yǎng)細(xì)胞的侵蝕性生長能力、免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用等非抗凝血功能，防止流產(chǎn)的發(fā)生。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)； 不明原因； 低分子肝素

1977年，世界衛(wèi)生組織將妊娠20周以前終止、胎兒體重在500 g以下者定義為流產(chǎn)。自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生2次或2次以上者稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。迄今為止能夠識別復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因的僅占50%，主要包括染色體異常、母體生殖道異常、母體內(nèi)分泌異常、免疫功能異常、生殖道感染、宮頸機能不全等。排除上述各種原因，同時符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷的患者為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療方法現(xiàn)階段主要包括存在爭議的主動免疫和被動免疫治療。本文就低分子肝素探索性治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)進行討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年12月-2013年11月在清河中心醫(yī)院不孕不育科就診的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中排除染色體異常、母體生殖道異常、母體內(nèi)分泌異常、自身抗體異常、生殖道感染、宮頸機能不全等造成流產(chǎn)的原因，診斷為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者204例，其中經(jīng)患者知情同意行肝素治療的167例為治療組（A組），選擇同期在本科就診的未實施特殊治療的123例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者為對照組（B組），治療組D-二聚體檢測正常104例為D-D正常組（C組），治療組D-二聚體檢測升高63例為D-D升高組（D組），A組平均年齡（27.23±4.1）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（2.3±1.4）次。B組平均年齡（26.47±3.7）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（2.6±1.1）次，A、B兩組年齡及流產(chǎn)次數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，C組及D組兩組年齡及流產(chǎn)次數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法 A組167例患者均無低分子肝素應(yīng)用禁忌證，采用低分子肝素4100 IU （速碧林，葛蘭素史克有限公司）腹壁皮下注射。每24小時1次。B組未實施特殊治療。

1.3 觀察指標(biāo) 在妊娠4～5周常規(guī)檢查雌二醇、孕酮及人絨毛膜促性腺激素（hCG），孕酮＜20 ng/mL時給予黃體酮等黃體支持治療，妊娠6、7周復(fù)查雌二醇、孕酮及人絨毛膜促性腺激素，妊娠8、12周行胎兒超聲，除外異常情況。

妊娠4～8周，每隔1周進行血常規(guī)、凝血功能、D-二聚體檢查；妊娠8周后每隔3周進行血常規(guī)、凝血功能、D-二聚體檢測；出現(xiàn)血小板低于基礎(chǔ)值的50%，APTT高于基礎(chǔ)值1.5倍，TT高于基礎(chǔ)值4倍三種情況中一種，停用肝素治療；同時每一位患者密切觀察腹部皮下注射部位淤斑、硬結(jié)及是否有滲血情況，是否有陰道流血、皮膚瘀點、淤斑等出血情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 成功：患者維持妊娠至28周以上并獲得活產(chǎn)兒，此為治療成功；失敗：發(fā)生自然流產(chǎn)，或者B超顯示胎兒發(fā)育停止，死胎即為治療失敗。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果比較 A組167例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者經(jīng)肝素治療后活產(chǎn)95例，活產(chǎn)率為56.89%，明顯高于B組（P＜0.05），A組的流產(chǎn)例數(shù)為51例，明顯低于對照組的94例（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組不明原因復(fù)發(fā)流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局比較

2.2 肝素治療D-二聚體異?；颊呷焉锝Y(jié)局 D-D升高的D組63例患者經(jīng)肝素治療后活產(chǎn)47例，活產(chǎn)率為74.60%，明顯高于D-D正常的C組的活產(chǎn)率（P＜0.05）。見表2。

表2 D-二聚體異常和正?；颊呷焉锝Y(jié)局比較

3 討論

3.1 肝素在產(chǎn)科方面的應(yīng)用逐漸廣范[1-4]，多數(shù)研究提示肝素對胎兒是安全的[2-4]，近期有文獻報道應(yīng)用小劑量低分子肝素抗凝療法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[5-6]，并取得了一定療效。在本次研究中，低分子肝素在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中有效率56.89%，高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可能在幾個方面發(fā)揮作用，首先低分子肝素具有抗凝血作用，通過增強凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活；增強蛋白C的活性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì)；抑制血小板的黏附聚集，增加血管壁的通透性，并可調(diào)控血管新生。近年來血栓因素同復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，眾多研究顯示低分子肝素針對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者有效與肝素的上述抗凝血功能有關(guān)[7-10]。同時肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)機理方面存在非抗凝血機制。早孕期胎兒的正常發(fā)育取決于滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖、侵襲能力，正常滋養(yǎng)細(xì)胞具有侵襲性生長的獨特生物學(xué)特點，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲性生長于子宮內(nèi)膜、肌層及螺旋動脈，建立子宮胎盤循環(huán)。同時早孕期滋養(yǎng)細(xì)胞增殖能力很強，隨著妊娠孕周的增加增殖能力下降[11]，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在孕早期可能存在滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力不足或增殖能力降低，滋養(yǎng)細(xì)胞功能不足造成流產(chǎn)和胚胎異常發(fā)育[7]。有學(xué)者研究顯示，肝素可以抑制T滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡途徑中關(guān)鍵酶caspase-3的活性，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，同時可以調(diào)節(jié)及促進滋養(yǎng)細(xì)胞增殖[4，12-13]，保護胎兒正常增殖生長，肝素同時具有免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用，肝素降低多核白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等的活性，減輕炎癥，激活補體，抑制肥大細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子，白細(xì)胞介素-4，抑制巨嗜細(xì)胞釋放長氧化物歧化酶[14-15]。肝素的免疫作用保護胚胎避免遭受母體的免疫攻擊，發(fā)揮治療流產(chǎn)的作用。

3.2 入組患者進行血常規(guī)、凝血功能及D-二聚體的檢測，D-二聚體是交朕纖維蛋白特異的降解產(chǎn)物，血漿中水平增高反映了凝血和和繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進，間接反映血液的高凝狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)在D-二聚體升高組的患者治愈率高于D-二聚體正常組，D-二聚體升高組經(jīng)低分子肝素治療可以獲得較好的妊娠結(jié)局，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與肝素的抗凝血功能有關(guān)；從早孕期開始由于體內(nèi)雌孕激素的升高可能對血液的凝血和纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生影響，出現(xiàn)血液的高凝狀態(tài)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的婦女還有可能存在其他的獲得性或遺傳性血栓傾向，這種可能潛在高血凝狀態(tài)而導(dǎo)致的血栓形成傾向?qū)е聫?fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，血液血栓傾向主要的病理原因包括凝血因子Ⅴ突變、凝血酶原、纖維蛋白原、抗凝血酶、蛋白C與蛋白S等缺陷均有研究證實和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)[9-10]。另外婦女妊娠后血液的凝固性會逐漸升高，這種變化是婦女的正常保護機制，但這種正常保護機制異常可能造成孕婦出現(xiàn)血栓前狀態(tài)的改變。血液的異常高凝狀態(tài)，導(dǎo)致子宮胎盤部位血流狀態(tài)的改變，局部易形成微血栓，胎盤因纖維沉積缺血梗死，影響胎兒血供，發(fā)生胚胎缺血缺氧而流產(chǎn)[8]。但血栓前狀態(tài)的臨床篩查診斷迄今為止國內(nèi)沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和共識，且因篩查檢測過程復(fù)雜，患者需要的費用較高，未在基層臨床開展。本研究所診斷的不明原因不孕的患者中因沒有進行血栓前狀態(tài)的篩查，存在一定比例的血栓前狀態(tài)的患者，D-二聚體水平增高間接反映血液的高凝狀態(tài)，為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者提供臨床治療依據(jù)及方向。

綜上，低分子肝素在治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中有效，尤其是針對D-二聚體水平升高的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，低分子肝素改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的妊娠結(jié)局除抗凝血功能以外，還具有抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡，調(diào)節(jié)及促進滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，增強滋養(yǎng)細(xì)胞的侵蝕性生長能力，促進胚胎的正常發(fā)育，同時具有免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用，保護胚胎避免遭受母體的免疫攻擊而防止流產(chǎn)的發(fā)生。

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AnaIysis for the Pregnancy Outcomes of the Low MoIecuIar Weight Heparin in Treating UnexpIained Recurrent Miscarriage

/SUN Qiao-xia，WANG Yun.//MedicaI Innovation of China，2014，11（23）：139-141

Objective：To investigate the curative effect and mechanism of the low molecular weight heparin in treating unexplained recurrent miscarriage.Method：290 patients with unexplained recurrent miscarriage were treated in ours hospitals from December 2008 to November 2013 were selected， 167 patients was treated with low molecular weight heparin as the treatment group， 123 patients with no special therapy as the control group； among the treatment group， 104 patients that D-dimer was normal levels as the D-D normal group， 63 patients with D-dimmer was elevated as the D-D elevated group.The pregnancy outcomes of each group were analyzed.ResuIt：Live-birth rate of the treatment group was 56.89%， the control group was 15.45%， the treatment group was significantly higher than the control group （P＜0.05）. The live-birth rate of the D-D elevated group was 74.60%， and the D-D normal group was 46.15%， the live-birth rate in D-D elevated group was superior than that in the D-D normal（P＜0.05）.ConcIusion：The curative effect of low molecular weight heparin to treat unexplained recurrent miscarriage is effective， particularly in patients with D-dimmer elevated. This may be due to an association with anticoagulant properties of low molecular weight heparin， andthe low molecular weight heparin has properties of promoting trophoblastic cells proliferation， increase the infiltration of trophoblastic cells， immunodepression， immune regulation， etc. It helps prevent miscarriage.

Recurrent abortion； Unexplained； Low molecular weight heparin

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.23.048

2014-02-07） （本文編輯：陳丹云）

①河北省清河縣中心醫(yī)院 河北 清河 054800

孫巧霞

First-author’s address：The CentraI HospitaI of Qinghe County，Qinghe 054800，China