李永亮鄭紅梅劉伯軒毛振衛(wèi)

昂丹司瓊聯(lián)合地西泮防治順鉑化療所致惡心嘔吐的臨床觀察

李永亮①鄭紅梅②劉伯軒①毛振衛(wèi)①

目的：評(píng)價(jià)昂丹司瓊聯(lián)合地西泮防治順鉑化療所致惡心、嘔吐的療效。方法：將81例患者隨機(jī)分為A、B兩組，A組化療前應(yīng)用昂丹司瓊8 mg，2次/d，靜脈注射，地西泮 10 mg，1次/d，靜脈注射；B 組化療前單用昂丹司瓊8 mg 靜脈注射，2次/d，對(duì)兩組藥物的療效進(jìn)行比較。結(jié)果：兩組藥物控制延遲性嘔吐的有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在控制延遲性惡心、嘔吐方面，昂丹司瓊聯(lián)合地西泮優(yōu)于單用昂丹司瓊。結(jié)論：昂丹司瓊聯(lián)合地西泮可作為預(yù)防化療所致惡心、嘔吐的常規(guī)方案。

昂丹司瓊； 地西泮； 順鉑； 化療； 嘔吐

化療是目前治療惡性腫瘤的主要手段之一，對(duì)不能手術(shù)的晚期惡性腫瘤其地位更為重要。但是化療所誘發(fā)的惡心、嘔吐反應(yīng)（chemotherapy-induced nausea and vomiting， CINV）十分常見，75%以上的化療患者均會(huì)不同程度出現(xiàn)[1]。嚴(yán)重惡心嘔吐會(huì)導(dǎo)致水電解質(zhì)失衡、營(yíng)養(yǎng)缺乏等，讓患者對(duì)化療產(chǎn)生強(qiáng)烈的恐懼心理。目前相關(guān)指南將5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松作為預(yù)防化療誘發(fā)惡心、嘔吐的常用藥物[2]。5-HT3受體拮抗劑對(duì)預(yù)防急性CINV效果較好，但對(duì)遲發(fā)型CINV效果較差；大劑量、長(zhǎng)時(shí)間的地塞米松可能會(huì)誘發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫抑制、消化道黏膜損傷等不良反應(yīng)。NK1受體拮抗劑及新一代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊等對(duì)延遲性CINV的效果較好，但價(jià)格相對(duì)較昂貴。因此都不是十分理想。筆者嘗試用國(guó)產(chǎn)昂丹司瓊（Ondansetron， Ond）聯(lián)合地西泮（Diazepam，DZP）對(duì)CINV進(jìn)行預(yù)防，取得一定效果。在此對(duì)2013年1-6月在本院治療的81例接受含順鉑方案化療的患者預(yù)防CINV的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行比較，結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1-6月由本院收治，均經(jīng)病理學(xué)確診為惡性腫瘤的患者81例。Karnofsky評(píng)分≥70分；治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常，無(wú)化療禁忌證，均排除非化療所致的惡心嘔吐。分為A、B兩組。A組41例：男25例，女16例；年齡34～63歲，中位年齡51歲；其中肺癌26例，鼻咽癌11例，食管癌2例，卵巢癌2例。B組40例：男25例，女15例；年齡36～67歲，中位年齡49歲；其中肺癌26例，鼻咽癌10例，食管癌3例，卵巢癌1例。

1.2 治療方法 A、B兩組均根據(jù)原發(fā)腫瘤病理類型分別采用相應(yīng)含順鉑方案化療。所有方案中順鉑皆采用30 mg/m2，靜滴，連用3 d，并適當(dāng)水化。A 組應(yīng)用鹽酸昂丹司瓊（齊魯制藥有限公司）8 mg，2次/d，靜脈注射，化療前30 min應(yīng)用；地西泮 10 mg，1次/d，靜脈注射，根據(jù)患者反應(yīng)，直至應(yīng)用化療藥后2～3 d結(jié)束。B 組單用鹽酸昂丹司瓊8 mg，2次/d，靜脈注射，化療前30 min應(yīng)用；化療期間各組配合奧美拉唑，40 mg/d，靜滴，常規(guī)護(hù)胃治療?；熎陂g建議清淡飲食，忌油膩。所有病例每個(gè)化療周期后評(píng)價(jià)療效，化療中、化療后記錄不良反應(yīng)。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 采用NCI抗腫瘤藥物常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。惡心判定標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)惡心為0 度；有惡心，能吃，食欲正常為Ⅰ度；有惡心，食欲明顯下降，但能進(jìn)食為Ⅱ度；因惡心不能明顯進(jìn)食為Ⅲ度。嘔吐判定標(biāo)準(zhǔn)為：無(wú)嘔吐為0 度；嘔吐1次/d為Ⅰ度；嘔吐2～5 次/d為Ⅱ度；嘔吐超過(guò)6～10次/d為Ⅲ度；嘔吐超過(guò)10次/d為Ⅳ度。有效率為0度與Ⅰ度病例數(shù)之和占總病例數(shù)的百分比，兩組均以化療周期內(nèi)患者達(dá)到的最高反應(yīng)程度作為計(jì)數(shù)的指標(biāo)，并記錄藥物的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 81例患者均完成兩周期以上化療，所有患者都有可評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)，兩組控制化療所致惡心的有效率結(jié)果見表1，控制嘔吐的有效率結(jié)果見表2。兩組藥物對(duì)控制化療所致急性惡心、嘔吐的有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在控制化療引起的延遲性惡心、嘔吐方面，昂丹司瓊聯(lián)合地西泮的有效率都明顯優(yōu)于單用昂丹司瓊組。兩組發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組藥物控制化療所致惡心的有效率比較 %

表2 兩組藥物控制化療所致嘔吐的有效率比較 %

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 昂丹司瓊常見的不良反應(yīng)為頭痛、乏力、便秘，反應(yīng)輕微，停藥后很快消失，無(wú)須特殊處理。昂丹司瓊聯(lián)合地西泮組靜脈注射地西泮后68.3%的患者有嗜睡現(xiàn)象，但時(shí)間較短，停藥短時(shí)間后癥狀消失，兩組藥物不良反應(yīng)比較見表3。

表3 兩組副作用比較 %

3 討論

順鉑在化療數(shù)小時(shí)后會(huì)引起劇烈的惡心嘔吐。CINV通常根據(jù)嘔吐出現(xiàn)的時(shí)間段分為3類：（1）急性惡心、嘔吐，指給予化療藥物后24 h以內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐；（2）遲發(fā)性惡心、嘔吐，指在給予化療藥物24 h后出現(xiàn)的惡心嘔吐；（3）預(yù)期性惡心、嘔吐，常見于既往化療惡心嘔吐控制不良的患者[3]。

嘔吐主要是因位于延髓的嘔吐中樞受到刺激而引起。目前已知這種刺激存在3個(gè)通路：第一條是抗癌藥刺激位于消化管，尤其是從胃到回腸的嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，并與5-HT3受體相結(jié)合，通過(guò)迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)作用于嘔吐中樞；第二條通路是抗癌藥及其代謝產(chǎn)物刺激位于第四腦室后區(qū)的化學(xué)感受器激發(fā)區(qū)（CTZ），作用于嘔吐中樞；第三條通路是感覺、精神因子刺激大腦皮質(zhì)通路[4-5]。

在化療過(guò)程中，多數(shù)細(xì)胞毒類化療藥物會(huì)刺激胃腸道黏膜，引起黏膜損傷，導(dǎo)致黏膜尤其是從胃到回腸黏膜上的嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，與5-HT3受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，由迷走神經(jīng)傳入嘔吐中樞導(dǎo)致嘔吐，化療藥物及其代謝產(chǎn)物刺激CTZ，興奮嘔吐中樞而產(chǎn)生嘔吐[6]。CTZ位于腦干的最后區(qū)，因其不被血腦屏障保護(hù)，所以多種血液內(nèi)的有毒物質(zhì)可以作用于這里，再將信號(hào)傳遞到嘔吐中樞而產(chǎn)生嘔吐作用。CTZ對(duì)多種刺激發(fā)生反應(yīng)，這些刺激通過(guò)一系列的受體起作用，主要有多巴胺受體、組胺受體、毒蕈堿受體、5-HT3受體。

昂丹司瓊是一種高選擇性5-HT3受體拮抗劑，能通過(guò)阻斷胃腸道5-HT3受體而使迷走神經(jīng)傳入纖維保持不受刺激，同時(shí)也能拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)的5-HT3受體，使通路終端的嘔吐中樞保持非激活狀態(tài)，從而抑制惡心嘔吐的發(fā)生。該藥選擇性強(qiáng)，副作用小，無(wú)錐體外系反應(yīng)。近年來(lái)研究表明，5-HT3受體拮抗劑取得了良好的止吐效果，為緩解和控制化療所致消化道反應(yīng)而廣泛應(yīng)用于臨床[7]。昂丹司瓊作為第一代5-HT3受體拮抗劑對(duì)急性CINV的控制效果與第二代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊比較無(wú)明顯差別，但對(duì)遲發(fā)型CINV的療效則相對(duì)較差[8]。而Tong等[9]研究顯示地西泮對(duì)預(yù)防延遲性CINV有積極作用。地西泮為苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)如腦干、脊髓等發(fā)揮作用[10]，與苯二氮卓受體結(jié)合，增加GABA與GABA受體的親和力，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛等作用，目前指南主要建議用于預(yù)期性惡心、嘔吐的治療。而筆者的研究發(fā)現(xiàn)，地西泮對(duì)惡心嘔吐的預(yù)防，不僅限于預(yù)防預(yù)期性惡心、嘔吐，對(duì)其他類型CINV也有一定作用，對(duì)遲發(fā)性CINV的效果亦較好，研究結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)然，其具體的機(jī)制尚不很清楚，可能與感覺、精神等因素有關(guān)。因此，昂丹司瓊聯(lián)合地西泮預(yù)防CINV，可以較好地彌補(bǔ)單用昂丹司瓊的不足，避免大劑量地塞米松所帶來(lái)的不良反應(yīng)，有效減輕患者化療惡心嘔吐反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，增加患者接受治療的信心，可考慮作為預(yù)防CINV的常規(guī)推介組合。當(dāng)然，因本研究入組病例相對(duì)較少，尚需要進(jìn)一步隨機(jī)大樣本前瞻性研究驗(yàn)證。

[1] Wiser W， Berger A. Practical management of chemotherapy-induced nausea and vomiting[J].Oncology （Williston Park），2005，19（5）：637-645.

[2] Roila F， Herrstedt J， Aapro M，et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapyinduced nausea and vomiting： results of the Perugia consensus conference[J].Ann Oncol，2010，21（Suppl 5）：v232-243.

[3] Jordan K， Sippel C， Schmoll H J.Guidelines for antiemetic treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting： past， present， and future recommendations[J]. Oncologist， 2007，12（9）：1143-1150.

[4] 林千鶴子.抗癌藥物毒副反應(yīng)的對(duì)策[J].日本醫(yī)學(xué)介紹，2001，22（13）：491.

[5] 張曉靜，張頻. 腫瘤化療所致惡心嘔吐的發(fā)生機(jī)制和藥物治療的研究進(jìn)展[J]. 癌癥進(jìn)展，2006， 4（4）：348-354.

[6] Mailliez A， Bonneterre J.Chemotherapy induced emesis： pathophysiology and prevention[J]. Bull Cancer， 2010，97（2）：233-243.

[7] Ng W L， Della-Fiorentina S A.The efficacy of oral ondansetron and dexamethasone for the prevention of acute chemotherapyinduced nausea and vomiting associated with moderately emetogenic chemotherapy - a retrospective audit[J]. Eur J Cancer Care （Engl），2010，19（3）：403-407.

[8] Wenzell C M， Berger M J， Blazer M A ，et al. Pilot study on the efficacy of an ondansetron-versus palonosetron-containing antiemetic regimen prior to highly emetogenic chemotherapy[J]. Support Care Cancer， 2013，21（10）：2845-2851.

[9] Tong F Z， Zhang J Q， Qiao X M， et al. Effect of diazepam on delayed nausea and vomiting caused by anticancer agents[J]. Gan To Kagaku Ryoho，1998， 25（3）：391-395.

[10] Drisya P. Recent updates in the management of chemotherapy induced nausea and vomiting[J]. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research， 2013， 6（4）：15-19.

Clinical Observation of Ondansetron Combined with Diazepam for Prevention of Cisplatin-induced Nausea and Vomiting

/LI Yong-liang，ZHENG Hong-mei，LIU Bo-xuan， et al. //Medical Innovation of China，2014，11 （08）：038-040

Objective：To appraise the therapeutic effect of Ondansetron combined with Diazepam in treatment of Cisplatin-induced nausea and vomiting.Method：81 patients were randomly divided into A， B groups. Before chemotherapy，in Group A， Ondansetron 8 mg， 2 times/d， intravenous injection， and Diazepam 10 mg， 1 time/d， intravenous injection；Group B was treated with intravenous ondansetron 8 mg，2 times/d.The effect of two groups were compared.Result：Efficiency of delayed nausea and vomiting of two groups was statistically significant difference， the effect of ondansetron combined with Diazepam was superior than ondansetron.Conclusion：Ondansetron combined with Diazepam can be used as conventional scheme for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.

Ondansetron； Diazepam； Cisplatin； Chemotherapy； Vomiting

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.017

2013-10-24） （本文編輯：陳丹云）

①湖南省懷化市腫瘤醫(yī)院 湖南 懷化 418000

②湖南省邵陽(yáng)市新寧縣人民醫(yī)院

李永亮

First-author’s address：Huaihua Tumor Hospital， Huaihua 418000， China