朱瑩張麗娟

放射性粒子植入聯(lián)合恩度治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察

朱瑩①張麗娟①

目的：探討放射性粒子植入聯(lián)合恩度治療原發(fā)性肝癌的臨床療效。方法：60例原發(fā)性肝癌病例，均行放射性粒子植入治療，其中30例患者術(shù)后加用恩度（重組人血管內(nèi)皮抑素），作為恩度組，另30例患者術(shù)后常規(guī)對癥支持治療，作為正常對照組。隨訪2個月，檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）濃度，比較兩組患者臨床緩解率及VEGF水平變化。結(jié)果：恩度組臨床緩解率高，VEGF濃度明顯降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：放射性粒子植入聯(lián)合恩度是治療原發(fā)性肝癌的有效方法，可以提高療效。

碘放射性同位素； 恩度； 原發(fā)性肝癌

肝癌的治療方法很多，如外科切除、各種微創(chuàng)介入手段：經(jīng)皮肝動脈灌注化療栓塞（TACE）、放射性粒子植入、各種理化消融如射頻、微波、氬氦刀、無水酒精注射及各種靶向藥物等。本院采用放射性粒子植入聯(lián)合恩度治療原發(fā)性肝癌患者，取得了較好的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2009年2月-2013年1月本院收治的不宜或不接受手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者共60例，均行放射性粒子植入術(shù)治療，其中30例患者術(shù)后加用恩度（中國煙臺麥得津生物工程股份有限公司生產(chǎn)），作為恩度組，另30例患者術(shù)后常規(guī)對癥支持治療，作為對照組。所有病例均經(jīng)增強(qiáng)CT、MRI、甲胎蛋白或活檢組織病理學(xué)確診，且接受放射性粒子植入術(shù)前均經(jīng)過至少1次TACE治療；KPS評分均超過60分；肝功能Child-pugh分級：A級36例，B 級24例，預(yù)期生存期超過3個月，自愿接受治療。恩度組男21例，女9例，年齡31～66歲，平均（46.2±4.6）歲，腫瘤直徑3～11 cm，平均（4.2±2.4）cm；對照組男19例，女11例，年齡33～70歲，平均（49.1±4.8）歲，腫瘤直徑4～10 cm，平均（4.5±2.9）cm。兩組患者的年齡、性別、腫瘤直徑方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 儀器設(shè)備 18 G專用粒子植入針，探針，防護(hù)設(shè)備及GE Light Speed QX/iCT穿刺定位系統(tǒng)。放射性粒子（125I）由上海欣科醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，籽源長度（4.5±0.5）mm，外徑為（0.8±0.05）mm，半衰期60.1 d，放射性活度78.44 mci。

1.3 治療方法 放射性粒子植入前常規(guī)檢查血常規(guī)、生化、心電圖、凝血四項及D-二聚體、血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）濃度等，行上腹部CT平掃及增強(qiáng)，將圖片輸入三維治療計劃系統(tǒng)（TPS），制定125I粒子植入治療計劃；常規(guī)消毒，鋪無菌巾，局部浸潤麻醉，囑患者屏氣，CT引導(dǎo)下進(jìn)針至靶點(diǎn)，掃描確認(rèn)，依次植入若干支植入針，再次掃描確認(rèn)，邊退針邊間隔1 cm植入放射性粒子，然后掃描驗(yàn)證。術(shù)后常規(guī)保肝、鎮(zhèn)痛等對癥治療，恩度組將血管內(nèi)皮抑素注射液（恩度）15 mg加入0.9%生理鹽水500 mL中，緩慢靜脈滴注3～4 h，1次/d，連續(xù)給藥14 d。所有患者術(shù)前、術(shù)后7、14、30、60 d抽血檢測VEGF。比較兩組患者的近期緩解率及VEGF水平變化。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 主要依據(jù)影像學(xué)檢查，在放射性粒子植入前及植入后2個月，行上腹部增強(qiáng)CT檢查；測量放射性粒子125I植入前后腫瘤體積大小的變化。按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。臨床緩解率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 恩度組臨床緩解率為80.0%，對照組為53.3%；兩組臨床緩解率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床緩解率的比較

2.2 兩組VEGF濃度比較 與對照組比較，恩度組術(shù)后血中VEGF濃度明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血中VEGF濃度的比較（±s） pg/mL

表2 兩組血中VEGF濃度的比較（±s） pg/mL

*與對照組比較，P＜0.05

組別 術(shù)前 術(shù)后7 d 術(shù)后14 d 術(shù)后30 d 術(shù)后60 d恩度組（n=30） 352.6±115.7 231.8±94.2* 157.3±74.2* 124.5±50.3* 105.6±38.7*對照組（n=30） 346.1±125.3 253.4±89.7 209.5±72.2 196.2±70.5 178.5±47.5

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，惡性程度高，早期臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時已屬中晚期，外科手術(shù)切除率低，預(yù)后差。放射性粒子植入是肝癌的一種姑息性微創(chuàng)治療手段，在臨床應(yīng)用已廣，125I粒子組織間植入內(nèi)放射治療原發(fā)性肝癌創(chuàng)傷小，靶區(qū)劑量分布均勻，對周圍正常組織損傷小，能夠提高病變的局部控制率和患者的生存率，有效改善患者的生活質(zhì)量，在腫瘤治療中具有重要地位[1]。125I粒子治療的直接作用是r射線使腫瘤細(xì)胞核DNA雙鏈斷裂，單鏈斷裂，造成腫瘤細(xì)胞不可修復(fù)性的損傷；間接作用：射線使水分子電離，產(chǎn)生自由基（H，OH），自由基與生物大分子相互作用，再作用于DNA鏈，引起DNA損傷[2]。近年來，國內(nèi)對125I粒子組織間植入內(nèi)放射技術(shù)應(yīng)用于肝癌的治療進(jìn)行了大量探索，且安全性和有效性已經(jīng)得到認(rèn)可。于淼等[3]對34例肝細(xì)胞癌患者行肝動脈栓塞化療術(shù)聯(lián)合125I粒子組織間植入序貫治療，腫瘤縮小的反應(yīng)率為97.1%，近期療效顯著。曹貴文等[4]對32例膽管細(xì)胞癌患者行經(jīng)皮穿刺膽管引流金屬內(nèi)支架植入聯(lián)合125I粒子組織間植入治療，術(shù)后6、12、36個月生存率分別為90.6%、74.3%、40.0%，說明125I粒子治療膽管細(xì)胞癌有效。羅劍鈞等[5]對50例門靜脈主干癌栓的肝細(xì)胞癌患者行腔內(nèi)植入125I粒子條及支架聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療肝癌合并門脈主干癌栓，術(shù)后平均生存時間、中位生存時間、支架平均通暢期時間、中位通暢時間及術(shù)后累積通暢率均優(yōu)于單純門靜脈支架植入者，表明125I粒子治療門靜脈癌栓有較好的療效。研究表明，125I粒子植入治療原發(fā)性肝癌能有效控制病灶，安全且創(chuàng)傷小，恢復(fù)快[6-7]。125I粒子治療術(shù)后腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)DNA損傷，腫瘤組織壞死，局部病灶得以控制，但腫瘤復(fù)發(fā)一直是臨床醫(yī)生的難題，這與腫瘤有較強(qiáng)的誘導(dǎo)血管再生的能力、促進(jìn)血管生成因子的產(chǎn)生如血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor VEGF）等相關(guān)。恩度是我國煙臺麥得津生物工程股份有限公司開發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素，上市后最開始用于聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌，療效確切，明顯提高了晚期非小細(xì)胞肺癌的有效率及中位腫瘤進(jìn)展時間，且安全性好[8]。

近幾年來，國內(nèi)開始嘗試聯(lián)合恩度用于治療原發(fā)性肝癌，研究表明，聯(lián)合恩度能有效抑制肝癌治療后缺血缺氧引起的血管內(nèi)皮生長因子水平的升高，抑制腫瘤血管生成，降低腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，明顯改善肝癌患者近期緩解率，減少腫瘤血供，提高了肝癌的療效[9-10]。恩度（endostatin）血管內(nèi)皮抑素注射液被視為抗腫瘤血管治療中最具前途的方法之一，它主要作用于血管內(nèi)皮生成因子的受體，阻止血管內(nèi)皮生成因子與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，阻斷血管內(nèi)皮生成因子的作用途徑，下調(diào)患者體內(nèi)的促血管生成因子，上調(diào)體內(nèi)的血管生成抑制因子，通過改變血管生成因子的平衡，發(fā)揮抗血管生成作用[11-12]。恩度作為目前作用最強(qiáng)、實(shí)驗(yàn)效果最好的腫瘤血管生成抑制劑，能特異地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抗血管生成，阻止腫瘤細(xì)胞生長，且通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面VEGF表達(dá)和蛋白水解酶活性，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用。

本研究顯示放射性粒子植入聯(lián)合恩度治療原發(fā)性肝癌能顯著改善患者的近期緩解率，減少腫瘤血供，是一種安全有效的治療方案，值得在臨床中推廣和進(jìn)一步研究。

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The Value of125I Radioactive Seeds Implantation Combined with Endostar for Primary Hepatic Carcinoma/

ZHU Ying，ZHANG Li-juan.//Medical Innovation of China，2014，11（08）：001-003

Objective：To investigate the therapeutic effect of125I radioactive seeds implantation combined with Endostar in the treatment of primary hepatic carcinoma.Method：60 primary hepatic carcinoma cases who were accepted radioactive seeds implantation were divided into two groups， one group （30 cases） with Endostar after the implanation， the other group （30 cases） without Endostar. With two months follow-up， the clinical remission and the concentration of vascular endothelial growth factor （VEGF） in serum were observed. Moreover， the clinical remission rate and the variation of VEGF were compared between the two groups.Result：The clinical remission rate of the Endostars group was higher than that of the normal control group. The VEGF concentration of the Endostars group was lower than that of the normal control group，the differences were statistically significant （P＜0.05）.Conclusion：The125I radioactive seeds implantation combined with Endostar is an effective method in the treatment of primary hepatic cancer， which can improve curative effect.

Iodine radioisotopes； Endostar； Primary hepatic carcinoma

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.001

2013-09-17） （本文編輯：蔡元元）

①鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 河南 鄭州 450007

朱瑩

First-author’s address：The Affiliated Zhengzhou Central Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China