袁 堃，葉欣藝，程冬萍*，顏繼忠*

(1.浙江工業(yè)大學藥學院，浙江 杭州 310014；2.浙江大學化學系，浙江 杭州 310028)

碳碳和碳雜鍵的形成反應(yīng)在有機合成中是很重要的一類反應(yīng)。對于構(gòu)建碳碳和碳雜鍵的方法，其中比較常用的是通過功能化的底物在過渡金屬的催化下進行偶聯(lián)反應(yīng)，比如Heck，Suzuki，Negishi 等偶聯(lián)反應(yīng)。這些反應(yīng)中，底物要預(yù)先進行功能基化反應(yīng)，原子利用率低下，隨著“綠色化學”和“原子經(jīng)濟性”概念的提出，直接對非功能基化的底物通過碳氫氧化的形式來構(gòu)建碳碳和碳雜鍵的偶聯(lián)反應(yīng)引起了化學工作者極大的興趣并取得了巨大的成果。在這些碳氫氧化反應(yīng)中，一般是以一些貴重的過渡金屬為催化劑，比如鈀，主要是對sp2-碳氫鍵進行活化，利用鈀和底物在反應(yīng)過程中形成五元或者六元鈀環(huán)結(jié)構(gòu)。近幾年來，以加拿大Chao-jun Li 課題組為代表，以廉價的銅鹽或者鐵鹽為催化劑，在氧化劑如過氧化叔丁醇、過氧化叔丁醚，苯醌類化合物等存在下，研究了一系列與氮、氧等雜原子相連的sp3碳氫鍵的氧化偶聯(lián)反應(yīng)，這類化合物在碳氫氧化反應(yīng)中研究比較多，主要的原因是一些含有生物活性的化合物多數(shù)含有雜原子，另外可能是這些雜原子不僅可以活化相連的sp3C-H 鍵，而且還可以穩(wěn)定形成的中間體。

2,3-二氯-5,6-二氰苯醌（DDQ）是很好的脫氫氧化劑，過去在二氫苯衍生物的芳香化、甾酮的α，β-位脫氫等反應(yīng)中的研究比較多。近些年來，在非功能基化的底物通過碳氫氧化來構(gòu)建碳碳和碳雜鍵的偶聯(lián)反應(yīng)中，DDQ 得到了成功的應(yīng)用。

1 碳碳鍵的構(gòu)建

1.1 sp3 碳和sp3 碳氧化偶聯(lián)

在單分子氧化反應(yīng)中，DDQ 廣泛應(yīng)用于脫芐醚或烯丙基醚反應(yīng)（圖1,圖2）。

圖1

圖2

在脫芐醚的反應(yīng)中，DDQ 來攫取芐位或者烯丙位的氫，形成芐基碳正離子或者烯丙基碳正離子，再由水進攻生成醛[1]（圖3）。

圖3

2006 年，Li 課題組[2]利用DDQ 與芐醚化合物反應(yīng)的作用機制，報道了芐醚和簡單的酮類化合物在DDQ 作用下的氧化偶聯(lián)反應(yīng)（圖4），室溫反應(yīng)幾個小時高收率的得到偶聯(lián)產(chǎn)物，這是DDQ在雙分子脫氫氧化中的首次應(yīng)用。

圖4

在該反應(yīng)中，他們提出DDQ 先是接受芐醚氧原子上的一個電子，形成自由基離子對A，然后DDQ 的陰離子自由基奪取芐位上的氫原子，形成離子對B，最后形成的氧離子和酮的烯醇陰離子進行親核進攻得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物（圖5）。

圖5

他們同時報道了苯并醚和活性亞甲基之間的偶聯(lián)反應(yīng)，在InCl3/Cu（OTf）2的催化下，以DDQ為氧化劑，得到了一系列異色滿衍生物[3]（圖6）。

圖6

2008 年，國內(nèi)的李志平課題組[4]報道了與硫相連的sp3-碳氫鍵的氧化，以鄰氯醌為氧化劑(相比DDQ，其氧化性能較弱)，芐基硫醚和1,3-二羰基化合物順利進行偶聯(lián)反應(yīng)（圖7）。通過控制反應(yīng)溫度及鄰氯醌的用量能夠分別得到Pummerer類型和Knoevengel 類型的產(chǎn)物。該反應(yīng)克服了傳統(tǒng)的Pummerer 需要的酸性條件，具有更廣泛的應(yīng)用價值。

圖7

1993 年，Xu 課題組[5]報道了烷基苯化合物在DDQ 的作用下，形成芐基正離子，然后親核試劑對正離子的親核進攻或發(fā)生β 位的氫消除競爭反應(yīng)（圖8）。

圖8

鑒于此，包偉良課題組選擇1,3-二芳基丙烯為反應(yīng)底物，以DDQ 為氧化劑，開展了和一系列含有活性氫化合物的氧化偶聯(lián)反應(yīng)。由于1,3-二芳基丙烯化合物，與芐基相連的是烯烴，排除了β位的氫消除競爭反應(yīng)，而且形成的是烯丙基正離子，相對也比較穩(wěn)定。

對于sp3碳和sp3碳的氧化偶聯(lián)，他們課題組研究了1,3-二芳基丙烯和1,3-二羰基化合物之間的反應(yīng)[6]（圖9）。在實驗中，當氧化劑DDQ 加入到反應(yīng)體系中，溶液立刻變成深藍色，此時很可能是形成了一種電子轉(zhuǎn)移絡(luò)合物，根據(jù)這種現(xiàn)象他們推測可能的機理是屬于單電子轉(zhuǎn)移的過程。該反應(yīng)在室溫下進行，以二氯甲烷為溶劑，0.5 h左右就能得到高收率的烯丙位烴化產(chǎn)物。

圖9

在很多反應(yīng)中，烯丙位和缺丙位表現(xiàn)出的反應(yīng)性質(zhì)很相似，該課題組同時還研究了1,3-二芳基丙炔化合物和1,3-二羰基化合物之間的偶聯(lián)反應(yīng)情況[7]（圖10）。在該反應(yīng)中，當1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-丙烯，1-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯分別和二苯甲?；淄榉磻?yīng)時，得到的是相應(yīng)的單一產(chǎn)物，推測可能的機理是DDQ 直接來奪取炔丙位碳上的氫負。

圖10

張玉紅課題組[8]研究了炔丙基醚與1,3-二羰基化合物的氧化偶聯(lián)。采用DDQ 為氧化劑，20 mol% FeCl2為催化劑，該反應(yīng)條件溫和，收率中等（圖11）。

圖11

Todd 課題組[9]報道了DDQ 促進的四氫異喹啉與硝基甲烷的氧化偶聯(lián)反應(yīng)（圖12）。以1.1 equiv DDQ 作為氧化劑，室溫反應(yīng)3 h 后幾乎能定量地得到氧化偶聯(lián)產(chǎn)物。在反應(yīng)體系中加入自由基捕獲劑TEMPO 后，反應(yīng)仍能正常進行，作者認為該反應(yīng)是通過離子型反應(yīng)機理進行的。

圖12

2010 年，黃志真課題組[10]報道了N-芳基甘氨酸酯酮基的α 位與環(huán)己酮的偶聯(lián)（圖13）。反應(yīng)以DDQ 或TBHP 為氧化劑，在Cu(OAc)3·H2O 的催化劑下，得到了一系列氨基酸的衍生物，產(chǎn)率良好。

圖13

對于DDQ 在不對稱氧化偶聯(lián)反應(yīng)中的研究，也有幾篇文獻報道。例如，Cozzi 課題組[11]報道了以氧雜蔥和脂肪醛為底物的不對稱氧化偶聯(lián)反應(yīng)（圖14）。以DDQ 為氧化劑,在手性Evans 試劑催化下，偶聯(lián)得到目標化合物，產(chǎn)物具有較好的ee 值。

圖14

2008 年，Sodeoka[12]報道了DDQ 促進的四 氫異喹啉與丙二酸酯不對稱氧化偶聯(lián)反應(yīng)（圖15）。反應(yīng)在Pd 及雙磷配體的催化下，常溫反應(yīng)得到目標化合物。四氫異喹啉的取代基效應(yīng)對產(chǎn)物的ee 值影響不大，都在80%左右。

圖15

龔流柱課題組[13]通過加入雙口惡唑啉手性催化劑，實現(xiàn)了DDQ 催化的高選擇性氧化偶聯(lián)（圖16），其ee 值最高達到96%。反應(yīng)不僅對丙二酸酯類化合物適用，對1,3-二羰基化合物也同樣適用。

圖16

1.2 sp3 碳和sp2 碳的氧化偶聯(lián)

根據(jù)1,3-二芳基丙烯（炔）和1,3-二羰基化合物的偶聯(lián)反應(yīng)情況，推測反應(yīng)過程是形成了烯（炔）丙基正離子。為此包偉良課題組[14]開展了1,3-二芳基丙烯和吲哚之間的偶聯(lián)反應(yīng)（圖17），在PdCl2的催化下，以DDQ 為氧化劑，順利得到sp3碳和sp2碳的氧化偶聯(lián)產(chǎn)物。該反應(yīng)在不添加催化劑的情況下也能進行，但是收率很低，可能是鈀穩(wěn)定了形成的烯丙基正離子。

圖17

2009 年，Venkateswarlu 課題組[15]報道了炔丙位的sp3碳和吲哚sp2碳之間的偶聯(lián)反應(yīng)（圖18），該反應(yīng)不需要添加催化劑，只在DDQ 的作用下，室溫反應(yīng)就可以高收率地得到炔丙基吲哚的偶聯(lián)產(chǎn)物。

圖18

施章杰課題組[16]研究了二苯甲烷類化合物與苯環(huán)上氫的氧化偶聯(lián)反應(yīng)（圖19），得到一系列類似傅克烷基化反應(yīng)的產(chǎn)物，該反應(yīng)具有很好的區(qū)域選擇性。作者認為其機理是二苯甲烷在DDQ作用下形成正離子后與取代苯發(fā)生傅克烷基化類型的反應(yīng),并運用同位素效應(yīng)證明亞甲基中CH 鍵的斷裂是反應(yīng)的決定性步驟。

圖19

1.3 sp3 碳和sp 碳的氧化偶聯(lián)反應(yīng)

Li 課題組[17]報道過DDQ 促進的二苯基甲烷和苯乙炔之間的偶聯(lián)反應(yīng)（圖20）。該反應(yīng)采用氯苯為溶劑，以1 mol%CuOTf 為催化劑，在氮氣的氛圍中（阻止了苯乙炔的自身偶聯(lián)的產(chǎn)物）在120 ℃下反應(yīng)24 h，有良好以上的收率。

2012 年，焦寧課題組[18]采用Fe(OTf)2為催化劑，同樣以氯苯為溶劑，實現(xiàn)了末端炔烴和芐醚或芐基烷烴的偶聯(lián)（圖21）。

圖20

圖21

1.4 sp2 碳和sp2 碳的氧化偶聯(lián)反應(yīng)

Rathore 課題組[19]報道了六芳基取代的苯環(huán)，以DDQ 為氧化劑，在酸存在的條件下實現(xiàn)sp2碳和sp2碳的偶聯(lián)，巧妙地合成聯(lián)芳烴化合物，產(chǎn)率基本上是當量的（圖22）。相比于用傳統(tǒng)Scholl 反應(yīng)形成C-C 鍵，該反應(yīng)避免了使用大量的氧化劑如FeCl3、CuCl2等，僅以當量的DDQ 參與反應(yīng)。

圖22

并五苯衍生物被廣泛地應(yīng)用在半導(dǎo)體材料中，Takahashi 課題組[20]以樟腦磺酸（CSA）為催化劑，在DDQ 的作用下，1,3,5-三甲基苯為溶劑，得到了并五苯衍生物的自身偶聯(lián)產(chǎn)物（圖23）。反應(yīng)以0.5 equivDDQ 為氧化劑，在酸存在條件120 ℃反應(yīng)6 h 得到偶聯(lián)產(chǎn)物，具有良好的產(chǎn)率。

圖23

2 碳雜鍵的構(gòu)建

利用DDQ 為氧化劑來構(gòu)建碳雜鍵的形成，包偉良課題組[21]研究了1,3-二芳基丙烯和醇（硫醇）的偶聯(lián)反應(yīng)（圖24）。在該實驗中，檢測到1,3-二芳基丙烯的自身偶聯(lián)副產(chǎn)物。同時1-(4-氯苯基)-3-苯基丙烯、1-苯基-3-(4-氯苯基)丙烯分別和乙醇反應(yīng)，都得到雙鍵異構(gòu)化的兩個產(chǎn)物，而且是碳正相對穩(wěn)定的產(chǎn)物居多，根據(jù)這兩種現(xiàn)象，推測該反應(yīng)的機理是屬于單電子轉(zhuǎn)移的過程。該反應(yīng)適用于一系列的脂肪醇、芐（烯丙）醇、硫醇和硫酚。

圖24

1,3-二芳基丙炔和醇、酚、羧酸的偶聯(lián)反應(yīng)（圖25），可以達到中等到良好的收率[22]。

在農(nóng)藥中，肟醚結(jié)構(gòu)常常被選為有效的活性基團，如以肟菌酯為代表的甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。該課題組[23]研究了1,3-烯丙基化合物和醛（酮）肟的偶聯(lián)情況，在室溫下反應(yīng)可以順利合成一系列的肟醚化合物，產(chǎn)率良好（圖26）。

圖26

在此基礎(chǔ)上又研究了1,3-烯丙基化合物與胺類化合物的偶聯(lián)情況[24]（圖27）。采用常規(guī)加料方法，由于苯胺容易被DDQ 氧化，收率很低，通過改變加料順序，即后滴加苯胺的方式，高收率地得到了偶聯(lián)產(chǎn)物。1,3-烯丙基化合物可以與苯胺形成單偶聯(lián)與雙偶聯(lián)的產(chǎn)物，當以二氧六環(huán)為溶劑、室溫條件下反應(yīng)，可以使之定向地產(chǎn)生單偶聯(lián)產(chǎn)物。該反應(yīng)對于一級胺和二級胺都適用，底物也可以擴展至酰胺類與磺酰胺類化合物。

圖27

最近有學者巧妙利用烯丙基化合物和肟的氧化偶聯(lián)以及Beckmann 重排反應(yīng)簡便地合成酰胺[25]（圖28）。1,3-芳基丙烯或含芐基化合物在酸存在的條件下通過與鹽酸羥胺氮上的氫氧化偶聯(lián)反應(yīng)形成羥胺化合物，該化合物在此條件下發(fā)生重排反應(yīng)，形成酰胺化合物。反應(yīng)對大部分的烯丙基化合物及芐基化合物都適用。

圖28

肖文精課題組[26]報道了硫代縮醛和醇之間的碳氧偶聯(lián)反應(yīng)（圖29）。在亞銅鹽的催化下，硫代縮醛與醇順利進行氧化偶聯(lián)，在此條件下延長反應(yīng)時間可脫去保護劑，生成酯。相比傳統(tǒng)的成酯反應(yīng)，反應(yīng)不需要添加縛酸劑，條件溫和，適用范圍廣。

圖29

2013 年，Singh 課題組[27]報道了含有硫代縮醛化合物與羰基化合物和吲哚化合物的氧化偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)以DDQ 為氧化劑，在不脫去硫代縮醛的條件下實現(xiàn)氧化偶聯(lián)，具有中等的反應(yīng)收率。

圖30

2012 年Kandikere 課題組[28]首次報道了DDQ/AIBN/O2體系參與的兩分子氧化偶聯(lián)反應(yīng),該反應(yīng)實現(xiàn)了sp3碳與磷原子的偶聯(lián)（圖31）。反應(yīng)采用AIBN/O2實現(xiàn)DDQ 的再生，從而達到使用催化量的DDQ 催化反應(yīng)的目的。

圖31

3 總結(jié)及展望

綜上所述，以DDQ 為氧化劑通過碳氫氧化來構(gòu)建碳碳鍵和碳雜鍵的偶聯(lián)反應(yīng)得到了廣泛的應(yīng)用，并且取得了一定的成果。但是在這些反應(yīng)中，DDQ 都是當量參與反應(yīng)，價格也比較貴，而且形成的副產(chǎn)物是DDQH2，后處理也比較麻煩，所以未來的研究可能會朝著以DDQ 為催化劑的氧化偶聯(lián)反應(yīng)和不對稱反應(yīng)方向進行開展。

[1]Yadav J S,Sumithra S G,Kache R.Selective and un precedented oxidative deprotection of allyl ethers with DDQ[J].Tetrahedron Lett.,1996,37(36):6603-6606.

[2]Zhang Y H,Li C J.DDQ-mediated direct cross-dehydrogenative-coupling (CDC) between benzyl ethers and simple ketones[J].J.Am.Chem.Soc.,2006,128(13) :4242-4243.

[3]Zhang Y H,Li C J.Highly efficient cross-dehydrogenative-coupling between ethers and active methylene compounds[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2006,118(12) :1983-1986.

[4]Li Z P,Li H J,Guo X W,et al.C-H bond oxidation initiated pummerer-and knoevenagel-type reactions of benzyl sulfide and 1,3-Dicarbonyl compounds[J].Org.Lett.,2008,10(5) :803-805.

[5]Xu Y C,Roy C,Lebeau E.DDQ-induced and stereoselective functionalization at heterosubstituted benzylic positionsby carbon nucleophiles[J].Tetrahedron Lett.,1993,34(51):8189-8192.

[6]Cheng D P,Bao W L.Highly efficient metal-Free crosscoupling by C-H activation between allylic and active methylenic compounds promoted by DDQ [J].Adv.Synth.Catal.,2008,350(9):1263-1266.

[7]Cheng D P,Bao W L.Propargylation of 1,3-dicarbonyl compounds with 1,3-diarylpropynes via oxidative crosscoupling between sp3C-H and sp3C-H [J].J.Org.Chem.,2008,73(17):6881-6883.

[8]Xie Y J,Yu M,Zhang Y H.Iron (II) chloride catalyzed alkylation of propargyl ethers:direct functionalization of an sp3C-H bond adjacent to oxygen[J].Synthesis,2011,17:2803-2809.

[9]Tsang A S K，Todd M H.Facile synthesis of vicinal diamines via oxidation of N-phenyltetrahydroisoquinolines with DDQ[J].Tetrahedron Lett.,2009,50(11):1199-1202.

[10]Xie J,Huang Z Z.Cross-dehydrogenative coupling reactions by transition-metal and aminocatalysis for the synthesis of amino acid derivatives[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49(52):10181-10185.

[11]Fides B,Montse G C,Luca Z,et al.Catalytic stereoselective benzylic C-H functionalizations by oxidative C-H activation and organocatalysis[J].Chem.Commun.,2009,39:5919-5921.

[12]Dubs C,Hamashima Y,Sasamoto N,et al.Mechanistic studies on the catalytic asymmetric mannich-type reaction with dihydroisoquinolines and development of oxidative mannich-type reactions starting from tetrahydroisoquinolines[J].J.Org.Chem.,2008,73(15):5859 -5871.

[13]Guo C,Song J,Luo S W,et al.Enantioselective oxidative cross-coupling reaction of 3-Indolylmethyl C-H bonds with 1,3-dicarbonyls using a chiral lewis acid-bonded nu cleophile to control stereochemistry[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49(32):5558-5562.

[14]Mo H J,Bao W L.Efficient palladium-catalyzed oxidative indolation of allylic compounds with DDQ via sp3C-H bond activation and carbon-carbon bond formation under mild conditions[J].Adv.Synth.Catal.,2009,351(17):2845-2849.

[15]Damu G L V,Selvam J J P,Rao V,et al.DDQ-mediated oxidative cross-coupling between propargylic sp3and indoles sp2carbons[J].Tetrahedron Lett.,2009,50(45):6154-6158.

[16]Li Y Z,Li B J,Lu X Y,et al.Cross dehdrogenative arylation (CDA) of a benzylic C-H bond with arenes by iron catalysis[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2009,48(21):3817-3820.

[17]Correia C A,Li C J.Copper-catalyzed cross-dehydrogenative coupling (CDC) of alkynes and benzylic C-H Bonds[J].Adv.Synth.Catal.,2010,352(9):1446-1450.

[18]Xiang S K,Zhang B,Zhang L H,et al.Iron-mediated cross dehydrogenative coupling (CDC) of terminal alkynes with benzylic ethers and alkanes[J].Science China Chemistry,2012,55(1):50-54.

[19]Zhai L Y,Shukla R,Rathore R.Oxidative C-C bond formation (Scholl Reaction) with DDQ as an efficient and easily recyclable oxidant[J].Org.Lett.,2009,11(15):3474-3477.

[20]Li S,Jia Z Y,Nakajima K,et al.Dehydro side coupling of substituted pentacene derivatives[J].J.Org.Chem.,2011,76(24):9983-9987.

[21]Li Y,Bao W L.A highly efficient,metal-free and convenient diarylallyl ether/thioether formation via oxidative C-H activation[J].Adv.Synth.Catal.,2009,351(6):865-868.

[22]Mo H J,Bao W L.A DDQ-promoted metal-free crosscoupling of 1,3-diarylpropynes with hydroxyl via sp3C-H bond activation to form C-O bond [J].Tetrahedron,2011,67(26):4793-4799.

[23]Jin J,Li Y,Wang Z J,et al.A concise,metal-free approach to the synthesis of oxime ethers from cross-dehydrogenative-coupling of sp3C-H bonds with oximes[J].Eur.J.Org.Chem.,2010,2010(7):1235-1238.

[24]Wang Z M,Mo H J,Cheng D P,et,al.Metal-free synthesis of allylic amines by cross-dehydrogenative-coupling of 1,3-diarylpropenes with anilines and amides under mild conditions[J].Org.Biomol.Chem.,2012,10(21):4249-4255.

[25]Jun Q,Zhang R.DDQ-promoted direct transformation of benzylhydrocarbons to amides via tandem reaction of the CDC reaction and Beckmann rearrangement[J].Org.Biomol.Chem.,2013,11:6008-6012.

[26]Fu L,Yao C J,Chang N J,et,al.Oxidative cross-esterification of dithiolanes with alcohols through a cross-dehydrogenative coupling (CDC)/ deprotection sequence[J].Org.Biomol.Chem.,2012,10:506-508.

[27]Kamal N S,Paramjit S,Pushpinder S,et,al.Cross-Dehydrogenative Coupling of Dithiolanes with Ketones and in doles under Metal-Free Conditions[J].Synlett.,2013,24(15):1963–1967.

[28]Alagiri K,Devadig P,Prabhu K P.CDC Reactions of n-Aryl Tetrahydroisoquinolines Using Catalytic Amounts of DDQ:C-H Activation under Aerobic Conditions[J].Chem.Eur.J.,2012,18(17):5160-5164.