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自適應(yīng)血糖預(yù)測(cè)模型在低血糖預(yù)警中的應(yīng)用*

王延年1申艷蕊1張 旭1李全忠2賈曉燦3方明旺3孫長(zhǎng)青3△

目的基于CGMS提出了一種血糖預(yù)測(cè)模型和低血糖預(yù)警技術(shù)。方法利用CGMS采集糖尿病患者的血糖數(shù)據(jù)，使用卡爾曼濾波對(duì)采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行濾波，減少噪聲干擾；然后依據(jù)血糖信號(hào)的非平穩(wěn)性特征，運(yùn)用自回歸模型（AR）建立血糖預(yù)測(cè)模型，模型參數(shù)由自適應(yīng)遺忘因子最小二乘法確定，以適應(yīng)患者的個(gè)體差異及自身狀態(tài)的變化。結(jié)果通過50例血糖數(shù)據(jù)的臨床驗(yàn)證，預(yù)測(cè)模型能動(dòng)態(tài)捕捉血糖變化，預(yù)測(cè)未來30分鐘的血糖值；且能夠利用建立的自適應(yīng)血糖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行低血糖預(yù)警，均方根誤差（RMSE）、血糖預(yù)測(cè)誤差的平方和（SSGPE）分別為6.423、4.409。結(jié)論自適應(yīng)血糖預(yù)測(cè)模型能有效預(yù)測(cè)低血糖，具有較好的推廣應(yīng)用價(jià)值。

血糖預(yù)測(cè) 低血糖警報(bào) 非平穩(wěn)性特征 平滑處理 自適應(yīng)系統(tǒng)

糖尿病已成為當(dāng)今社會(huì)危害人類健康的重要疾病之一?？刂蒲请m然能夠預(yù)防或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，但發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。低血糖會(huì)引起腦細(xì)胞損傷，甚至昏迷和死亡，因此，及時(shí)預(yù)測(cè)低血糖，尤其是無癥狀性低血糖，在糖尿病治療中十分重要［1］。

CGMS是一種通過葡萄糖感應(yīng)器監(jiān)測(cè)皮下組織間液的葡萄糖濃度而反映血糖水平的監(jiān)測(cè)技術(shù)，借助于埋在臍周皮下的探頭監(jiān)測(cè)葡萄糖濃度，24小時(shí)儲(chǔ)存288個(gè)葡萄糖值，可持續(xù)監(jiān)測(cè)72小時(shí)，能揭示常規(guī)血糖測(cè)定方法所未能顯示的血糖變化及波動(dòng)趨勢(shì)，更為全面、詳細(xì)地顯示人體內(nèi)血糖波動(dòng)的特征。國(guó)內(nèi)外學(xué)者基于動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（continous glucose monitoring system，CGMS）進(jìn)行了血糖預(yù)測(cè)的研究，提出了低血糖預(yù)警模型。如：基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)模型［2］和基于自回歸模型（AR）的血糖預(yù)測(cè)。

本文擬通過對(duì)CGMS采集的血糖數(shù)據(jù)的時(shí)間序列進(jìn)行分析，根據(jù)血糖數(shù)據(jù)的非平穩(wěn)特征，采用自適應(yīng)遺忘因子最小二乘AR模型建立血糖預(yù)測(cè)模型及低血糖預(yù)警技術(shù)，為擬定治療方案提供準(zhǔn)確依據(jù)。

資料與方法

1.資料來源

本文的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來自河南省人民醫(yī)院，使用CGMS采集了964例糖尿病患者的血糖數(shù)據(jù)，獲取其血糖的波動(dòng)曲線；實(shí)驗(yàn)過程中，詳細(xì)記錄飲食、睡眠、運(yùn)動(dòng)、藥物的時(shí)間。對(duì)采集的血糖數(shù)據(jù)進(jìn)行了篩選，原則是：血糖波動(dòng)曲線連續(xù)；有低血糖現(xiàn)象。去除出現(xiàn)斷點(diǎn)的血糖數(shù)據(jù)105例和未發(fā)生低血糖現(xiàn)象的809例，獲取有效實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)50例。

2.研究方法

為建立血糖預(yù)測(cè)模型及低血糖預(yù)警技術(shù)，本文擬進(jìn)行以下三方面工作：（1）血糖數(shù)據(jù)預(yù)處理，利用卡爾曼濾波對(duì)CGMS的血糖數(shù)據(jù)序列進(jìn)行平滑處理，減少噪聲干擾；（2）基于血糖數(shù)據(jù)的非平穩(wěn)特征，利用AR算法建立血糖預(yù)測(cè)模型，參數(shù)根據(jù)自適應(yīng)遺忘因子最小二乘法確定；（3）在自適應(yīng)預(yù)測(cè)模型基礎(chǔ)上進(jìn)行低血糖預(yù)警。

（1）系統(tǒng)建模

血糖信號(hào)具有非平穩(wěn)性和個(gè)體差異性特征。Giurcaneanu CD等［6］針對(duì)非平穩(wěn)信號(hào)，研究了遺忘因子最小二乘AR模型的階數(shù)選擇、參數(shù)估計(jì)，為本文進(jìn)行非平穩(wěn)血糖信號(hào)的預(yù)測(cè)提供了理論依據(jù)。

AR模型通過時(shí)間序列變量的自身歷史觀測(cè)值反映相關(guān)因素對(duì)預(yù)測(cè)的影響，不受模型變量相互獨(dú)立的假設(shè)條件約束。本文擬采用一種基于自適應(yīng)遺忘因子最小二乘AR模型預(yù)測(cè)未來血糖的變化趨勢(shì)。其模型可表示為：

式中α1，t…αk，t為模型參數(shù)，k為階數(shù)，εt是均值為零、方差為σ2的高斯白噪聲。模型的關(guān)鍵是獲得階數(shù)k和參數(shù)序列α1，t…αk，t。

k可以根據(jù)改進(jìn)的AIC準(zhǔn)則（最小信息準(zhǔn)則）來確定，即尋求模型在不同階數(shù)下改進(jìn)AIC的最小值。此時(shí)改進(jìn)的AIC對(duì)應(yīng)的階數(shù)即為建模的階數(shù)；參數(shù)序列α1，t…αk，t利用遺忘因子λ最小二乘法準(zhǔn)則得到［6］。

預(yù)測(cè)模型應(yīng)能反映各種因素對(duì)患者血糖代謝的影響，本文擬在每個(gè)采樣步遞歸調(diào)整模型的參數(shù)α。此外，為能適應(yīng)血糖變化的情況，模型中的遺忘因子擬采用開關(guān)變量即自適應(yīng)遺忘因子。

血糖代謝機(jī)制處于穩(wěn)態(tài)條件時(shí)，常量遺忘因子（λ）最小二乘法能夠提供精確的模型跟蹤；然而，吃飯、運(yùn)動(dòng)等因素會(huì)引起血糖濃度大幅度波動(dòng)，此時(shí)需要快速的模型跟蹤，因而采取較小的λ值以減少歷史數(shù)據(jù)對(duì)血糖預(yù)測(cè)值的影響。另一方面，當(dāng)代謝機(jī)制回到穩(wěn)態(tài)時(shí)，較小λ值又會(huì)導(dǎo)致目前觀測(cè)值尤其是其中的誤差影響血糖值的預(yù)測(cè)，因此本文開關(guān)量λ在空腹時(shí)采用較大值；在吃飯、運(yùn)動(dòng)時(shí)采用較小值（變化檢測(cè)）。擬采用的自適應(yīng)算法如方程（2）所示。

血糖預(yù)測(cè)首先AIC準(zhǔn)則確定模型即公式（1）的階數(shù)，然后利用自適應(yīng)遺忘因子最小二乘法確定每個(gè)時(shí)間步的模型參數(shù)α1，t…αk，t，最后用模型預(yù)測(cè)血糖。

（2）低血糖警報(bào)算法

臨床經(jīng)驗(yàn)表明，低血糖大多發(fā)生在睡眠期間或運(yùn)動(dòng)后，前者是由于碳水化合物的攝入不足，后者是由于消耗過多能量。預(yù)警系統(tǒng)必須在這些時(shí)候能敏感地預(yù)測(cè)潛在的低血糖。

本文擬在血糖預(yù)測(cè)模型基礎(chǔ)上建立低血糖早期預(yù)警算法，流程圖如圖1所示。算法首先檢查當(dāng)前的血糖濃度數(shù)據(jù)，如果低于低血糖閾值（70mg/dl），立即觸發(fā)低血糖警報(bào)；本研究詳細(xì)記錄患者睡眠、運(yùn)動(dòng)的時(shí)間點(diǎn)，依據(jù)患者是否處于睡眠或運(yùn)動(dòng)的狀態(tài)，設(shè)定不同的閾值（100mg/dl、80mg/dl和90mg/dl、70mg/dl）。其中閾值100mg/dl和90mg/dl是為了檢測(cè)CGMS設(shè)備工作是否正常。如果是睡眠或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，增加閾值（因?yàn)檫@些狀態(tài)下血糖濃度可能會(huì)突然大幅度減少），為處理潛在的低血糖事件提供更多的時(shí)間。如果血糖值高于設(shè)定的閾值，模型預(yù)測(cè)未來m步的血糖值，當(dāng)m步的預(yù)測(cè)值低于閾值時(shí)，生成低血糖預(yù)警［5］。

（3）數(shù)據(jù)預(yù)處理

由于受設(shè)備穩(wěn)定性和外部因素的影響，CGMS采集的數(shù)據(jù)會(huì)存在干擾，需要進(jìn)行平滑濾波處理?？柭鼮V波具有計(jì)算量小、實(shí)時(shí)性高、效果好等優(yōu)點(diǎn)。Facchinetti等［6］的研究表明，卡爾曼濾波器可以較好地去除CGMS數(shù)據(jù)信號(hào)中的噪聲。本文擬采用卡爾曼濾波對(duì)血糖數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑處理。卡爾曼濾波器的調(diào)諧參數(shù)Q和R可以改善平滑性，但是平滑的數(shù)據(jù)與實(shí)際值相比會(huì)出現(xiàn)一個(gè)滯后。Q/R值越大，數(shù)據(jù)平滑性越?。籕/R值越小，數(shù)據(jù)越平滑，但滯后越嚴(yán)重。這種反比關(guān)系解釋了雖然SSGPE、RMSE比較小，但是導(dǎo)致一些漏報(bào)從而減少警報(bào)系統(tǒng)的靈敏度。為了取得一個(gè)滿意的效果，本文Q/R為10-5［5］。

圖1 低血糖早期警報(bào)系統(tǒng)流程圖

（4）模型評(píng)價(jià)

血糖預(yù)測(cè)模型的性能用以下兩個(gè)指標(biāo)來衡量：

均方根誤差（RMSE）表示預(yù)測(cè)誤差：

血糖預(yù)測(cè)誤差的平方和（SSGPE）：

一個(gè)低血糖事件定義為連續(xù)的血糖濃度低于設(shè)定的閾值，而不是數(shù)據(jù)序列的單獨(dú)數(shù)據(jù)點(diǎn)。如果超過兩個(gè)連續(xù)時(shí)間步的血糖濃度低于70mg/dl，則屬于兩個(gè)不同的低血糖事件。利用血糖預(yù)測(cè)模型，在采樣步t預(yù)測(cè)之后m步的血糖水平是否低于設(shè)定的低血糖閾值，如果低于則觸發(fā)早期低血糖警報(bào)，表示患者在t＋m時(shí)將出現(xiàn)低血糖。如果t＋m時(shí)的實(shí)測(cè)值高于閾值，則認(rèn)為低血糖警報(bào)是誤警，即假陽(yáng)性（FP）；如果低于該閾值，則是真陽(yáng)性（TP）。如果t時(shí)間步?jīng)]有發(fā)出警報(bào)（即沒有預(yù)測(cè)到低血糖），但在t＋m時(shí)間步時(shí)實(shí)際血糖值卻低于閾值，這種情況下稱為假陰性（FN）。

統(tǒng)計(jì)分析

采用Epidata 3.1軟件對(duì)50例糖尿病血糖數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析；通過Matlab7.0軟件構(gòu)建自適應(yīng)血糖預(yù)測(cè)模型及低血糖預(yù)測(cè)算法。本文經(jīng)比較分析，血糖預(yù)測(cè)模型階數(shù)k＝3不僅有較高的建模精度，而且能取得較好的預(yù)測(cè)效果。然后通過自適應(yīng)遺忘因子最小二乘法確定每個(gè)時(shí)間步的模型參數(shù)。最后用模型即公式（1）預(yù)測(cè)未來m步的血糖值。

結(jié) 果

本文利用某2型糖尿病患者的臨床實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了驗(yàn)證。采集患者72小時(shí)（12∶10 am開始）共864個(gè)血糖數(shù)據(jù)，驗(yàn)證結(jié)果如圖2所示，提前6步（30m in）進(jìn)行血糖預(yù)測(cè)和低血糖預(yù)警；并對(duì)預(yù)測(cè)精準(zhǔn)性及警報(bào)系統(tǒng)的性能相對(duì)于原始數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，觸發(fā)了3個(gè)（呈現(xiàn)真陽(yáng)性（TP））早期低血糖警報(bào)，起始時(shí)間點(diǎn)為：21∶40、2∶35、5∶45，實(shí)際上分別在之后的22∶10、3∶05、6∶15之后出現(xiàn)低血糖癥狀。觸發(fā)了一個(gè)錯(cuò)誤警報(bào)，時(shí)間為20∶05，但是之后的一段時(shí)間并沒有低血糖癥狀出現(xiàn)。

為驗(yàn)證模型的普適性，本文利用篩選的50例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。表1列出了50例患者數(shù)據(jù)時(shí)預(yù)測(cè)算法的性能。提前6步預(yù)測(cè)（30min），Nw＝4（20min）λ＝0.8。遺忘因子在變化檢測(cè)的情況下減到0.6。

圖2 一患者提前30分鐘血糖預(yù)測(cè)及早期低血糖警報(bào)性能

表1 50例患者在整個(gè)研究算法的預(yù)測(cè)性能

患者 實(shí)際低血糖次數(shù)566 28 3 3 0 0 3.829 5.643 29 4 4 0 0 3.843 5.760 30 3 3 0 0 4.947 7.421 31 3 3 0 0 4.536 6.800 32 1 1 0 0 3.450 5.172 33 2 2 0 0 4.232 6.337 34 5 5 0 0 3.934 5.921 35 5 4 0 1 6.675 9.583 36 3 3 0 0 3.519 5.378 37 1 1 0 0 4.335 6.702 38 1 1 0 0 3.617 5.441 39 6 6 0 0 4.525 6.795 40 2 2 0 0 3.203 4.747 41 3 3 0 0 5.087 7.775 42 3 3 0 0 4.142 6.325 43 3 3 0 0 3.519 5.378 44 1 1 0 0 4.983 7.574 45 2 2 0 0 4.412 6.817 46 3 2 0 1 5.371 8.024 47 4 4 0 0 4.247 6.370 48 5 5 0 0 3.448 5.172 49 3 3 0 0 5.040 7.506 50 3 3 0 0 2.997 4.495總和142 136 6 6--平均----4.409 6.TP FP FN SSGPE RMSE 24 1 1 0 0 3.713 5.423

如圖3、4所示，本模型的RMSE、血糖預(yù)測(cè)誤差的平方和（SSGPE）均小于傳統(tǒng)的AR預(yù)測(cè)模型［6］，預(yù)測(cè)精度較高，可以用于預(yù)測(cè)患者血糖濃度。通過50例實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證，該模型比傳統(tǒng)的AR預(yù)測(cè)模型較穩(wěn)定。

圖3 自適應(yīng)AR模型與傳統(tǒng)AR模型SSGPE指標(biāo)對(duì)比

圖4 自適應(yīng)AR模型與傳統(tǒng)AR模型RMSE指標(biāo)對(duì)比

討論與結(jié)論

糖尿病患者經(jīng)常存在過度治療而導(dǎo)致低血糖癥的情況。自適應(yīng)血糖預(yù)測(cè)模型可以有效檢測(cè)低血糖事件，對(duì)糖尿病的管理是非常有用的。早期的低血糖警報(bào)可以提前預(yù)測(cè)低血糖，為醫(yī)生及患者采取行動(dòng)提供足夠的時(shí)間。因此，我們建立的預(yù)測(cè)模型和低血糖報(bào)警方法具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

由于設(shè)備和外部因素的影響，CGMS采集的數(shù)據(jù)中存在噪聲影響預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)性，所以數(shù)據(jù)應(yīng)先進(jìn)行平滑處理；AR模型算法便捷，且具有較高的預(yù)測(cè)精度。預(yù)測(cè)時(shí)間范圍和低血糖的閾值是影響低血糖預(yù)警算法性能的主要因素。通過降低預(yù)測(cè)時(shí)間范圍可以提高低血糖警報(bào)的靈敏度，但為了確保有足夠的時(shí)間，以采取預(yù)防措施（如食物攝入量等）避免低血糖，預(yù)測(cè)時(shí)間范圍應(yīng)盡可能的長(zhǎng)。此外，低血糖閾值的選取也影響著警報(bào)的性能。如果增加閾值，將有利于提高靈敏度，但會(huì)降低特異性，所以對(duì)預(yù)測(cè)時(shí)間范圍和低血糖閾值的設(shè)置應(yīng)全面考慮。本文提出該模型提前30分鐘進(jìn)行血糖預(yù)測(cè)和低血糖閾值設(shè)置為70mg/dl［7］。我們使用一患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，觸發(fā)了3個(gè)早期低血糖警報(bào)、1個(gè)錯(cuò)誤警報(bào)表明自適應(yīng)模型可以有效預(yù)警低血糖，并且可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)血糖濃度的趨勢(shì)。此外，通過50例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，與傳統(tǒng)的AR預(yù)測(cè)模型相比，均方根誤差和SSGPE相比均較小，表明所提出的模型更準(zhǔn)確。

綜上所述，本研究提出的模型和報(bào)警方法能成功地預(yù)測(cè)未來血糖值，并提供足夠的時(shí)間為患者采取行動(dòng)，以避免低血糖，具有較好的推廣應(yīng)用價(jià)值。在實(shí)際工作中，可以把影響血糖的其它因素如運(yùn)動(dòng)，飲食等添加到模型參數(shù)中，以進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

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（責(zé)任編輯：丁海龍）

河南省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（132102310191）；鄭州市科技攻關(guān)項(xiàng)目（131PPTGG409-8）

1.鄭州大學(xué)信息工程學(xué)院（450001）

2.河南省人民醫(yī)院（450003）

3.鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（450001）

△通信作者：孫長(zhǎng)青，E-mail：suncq＠zzu.edu.cn