陳昌彪(綜述)，黃道田(審校)

(武漢市漢南區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科,武漢 430090)

支氣管哮喘以氣道的慢性炎癥為主要特征，臨床表現(xiàn)為發(fā)作性的呼氣性呼吸困難。隨著病史的發(fā)展和(或)治療的不規(guī)范，哮喘患者可能會出現(xiàn)不可逆性肺通氣功能障礙，在這一病理變化中氣道重構(gòu)起了非常重要的作用。氣道重構(gòu)即氣道在慢性炎癥刺激下所發(fā)生的氣道壁結(jié)構(gòu)變化，主要表現(xiàn)為氣道平滑肌細胞數(shù)目增多和體積肥大，同時細胞外基質(zhì)膠原大量沉積，基膜明顯增厚[1-3]，在這種病理變化中，氣道平滑肌細胞不僅可以通過收縮舒張功能來調(diào)控氣道，同時還可以通過細胞增殖和分泌參與氣道重構(gòu)，導(dǎo)致哮喘患者的氣道出現(xiàn)狹窄[4-6]。所以研究氣道平滑肌細胞在哮喘氣道重構(gòu)中的作用機制可以進一步了解哮喘的發(fā)病機制，為哮喘的防治提供新的途徑和方法?，F(xiàn)擬就近年來比較引人注目的氣道平滑肌和哮喘氣道重構(gòu)的關(guān)系進行綜述。

1 氣道平滑肌在支氣管哮喘中的生理病理學(xué)特征

氣道平滑肌位于氣管軟骨環(huán)的背側(cè)，隨著氣管的分支，軟骨逐漸減少，平滑肌相對增多，特別是在內(nèi)徑<2 mm的小氣道平滑肌所占氣管組織比例接近百分之百。氣道平滑肌主要可分為單-單位和多-單位兩種類型，單-單位型平滑肌由單個平滑肌細胞構(gòu)成，有較高的自發(fā)節(jié)律性，神經(jīng)沖動傳導(dǎo)和電興奮傳遞速度快，因此極易引起過度的收縮反應(yīng)。而多-單位型平滑肌細胞則恰恰相反，它由多個平滑肌細胞組成，不易產(chǎn)生收縮反應(yīng)，哮喘患者氣道平滑肌在細胞形態(tài)和平滑肌類型方面與正常人有較多差異。正常人的氣道平滑肌中單-單位型平滑肌不占優(yōu)勢，而哮喘患者的氣道單-單位型平滑肌優(yōu)勢明顯，細胞間的連接明顯增多，細胞具有較高的自發(fā)節(jié)律性，神經(jīng)沖動傳導(dǎo)和電興奮傳遞速度快，平滑肌的過度收縮反應(yīng)極易發(fā)生。此外有研究表明,在有氣道重構(gòu)的哮喘模型中可見氣道平滑肌細胞的增生、肥大及氣道壁增厚，其中在中央氣道以平滑肌細胞的增生為主，而在小氣道中以肥大為主[7]。

氣道平滑肌的神經(jīng)調(diào)控比較復(fù)雜，具有明顯的多樣性，氣道平滑肌的興奮性神經(jīng)調(diào)控通路有兩條，即興奮性非腎上腺非膽堿能神經(jīng)和迷走神經(jīng)。前者如受到病理的刺激(炎性介質(zhì)、過敏性物質(zhì)等)就會很快釋放神經(jīng)激肽A、P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)，這些遞質(zhì)可作用于氣道平滑肌細胞及微小血管，出現(xiàn)氣道平滑肌細胞收縮，血管通透性增加，血漿外滲，腺體分泌增多，黏膜水腫。當(dāng)迷走神經(jīng)受到刺激時，突觸前膜囊泡的乙酰膽堿被大量釋放出來，可引起毒蕈堿樣效應(yīng)即氣道平滑肌收縮和黏膜下腺體分泌增加。與氣道平滑肌的兩套興奮性神經(jīng)系相對應(yīng)的是人體氣道平滑肌內(nèi)存在唯一的抑制性神經(jīng)，即抑制性非腎上腺非膽堿能神經(jīng)，其神經(jīng)遞質(zhì)包括血管活性腸肽和一氧化氮。血管活性腸肽具有調(diào)節(jié)氣道黏液分泌、擴張血管、松弛氣道平滑肌的作用，是最強有力的內(nèi)源性支氣管擴張物質(zhì)。而一氧化氮可以松弛平滑肌細胞，同時也可抑制乙酰膽堿的過度釋放[8]。對于哮喘患者，抑制性非腎上腺非膽堿能神經(jīng)往往功能下調(diào)，氣道平滑肌無法有效利用其舒張功能來調(diào)控氣道。

2 氣道平滑肌細胞的增殖與氣道重構(gòu)

支氣管哮喘氣道重構(gòu)主要包括平滑肌細胞在數(shù)量上的增多和體積上的肥大、腺上皮化生、氣道管壁增厚、氣道上皮下纖維化及基膜下膠原纖維、纖維連接素等細胞外基質(zhì)的沉積等。氣道重構(gòu)涉及多種化學(xué)因素、細胞因子以及信號傳遞通路，具體機制還不是十分清楚，其中哮喘時因慢性炎癥長期刺激氣道平滑肌細胞所出現(xiàn)的細胞自身增殖和分泌是氣道重構(gòu)的重要因素[9]。有多種促進氣道平滑肌細胞增殖旳物質(zhì)：①炎性介質(zhì)包括內(nèi)皮素、白三烯、血栓素等可通過G2蛋白偶聯(lián)受體起作用,這類受體可以通過偶聯(lián)一種結(jié)合鳥苷三磷酸的蛋白將信號轉(zhuǎn)給效應(yīng)器，激活細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)；②細胞因子(如白細胞介素26等)結(jié)合于氣道平滑肌細胞表面的糖蛋白受體，此類受體與Src酪氨酸激酶相偶聯(lián)引起胞內(nèi)的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)從而介導(dǎo)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)；③生長因子[如血小板衍化生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、成纖維細胞生長因子等]通過受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)而誘導(dǎo)細胞的有絲分裂。此外，影響氣道平滑肌細胞增殖的還有諸如機械性牽拉、細胞外基質(zhì)的改變等因素。針對以上幾種途徑在氣道平滑肌細胞的DNA合成過程中應(yīng)用5-脂氧化酶抑制劑、白三烯受體阻斷劑可以使得細胞不能正常增殖，氣道重構(gòu)的進程減慢[10]。

氣道平滑肌細胞的細胞周期主要分為：DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2期)和有絲分裂期(M期)，細胞周期有兩個關(guān)鍵性限制點，分別稱為G1/S期、G2/M期限制點。哺乳動物細胞一旦越過G1/S期限制點后,細胞周期就失去了可調(diào)控性，沒有外界的增殖刺激信號細胞也可以完成自身增殖。哮喘患者氣道平滑肌細胞與正常人氣道平滑肌細胞相比較，不僅細胞的增殖數(shù)量增多，而且細胞周期各時相細胞百分比也有較大不同，前者處于增殖時相的細胞比例明顯較多。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(如氟替卡松、地塞米松)能使人的氣道平滑肌細胞在DNA合成前期受阻，細胞增殖減慢或停止[11]。

3 氣道平滑肌細胞的表型轉(zhuǎn)化、分泌與氣道重構(gòu)

正常人體氣道平滑肌細胞多為收縮型，而哮喘患者氣道平滑肌細胞在多種因素刺激下可以發(fā)生表型轉(zhuǎn)化[12-14]，其生長能力、遷移能力均明顯增強，胞內(nèi)具有收縮功能的結(jié)構(gòu)和蛋白水平減少，而具有合成功能的細胞器(如高爾基體等)含量增加，分泌各種細胞因子、化學(xué)趨化因子、生長因子及細胞外基質(zhì)[15-17]。

氣道平滑肌細胞能夠表達和分泌若干生長因子，如TGF-β、血管內(nèi)皮生長因子、類胰島素生長因子1等。TGF-β有三個亞型β1、β2和β3，其中TGF-β1可通過非共價結(jié)合的潛在相關(guān)肽的釋放而被激活。激活的TGF-β1能夠使膠原和纖維連接蛋白的數(shù)量增加。同時TGF-β可以通過絲裂原活化的蛋白激酶途徑活化細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶來刺激細胞核產(chǎn)生多種轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子反過來參與調(diào)節(jié)DNA合成所需的基因，如周期蛋白D1，其能誘導(dǎo)平滑肌細胞DNA的合成以及細胞的增生。此外，TGF-β還能調(diào)節(jié)平滑肌細胞β腎上腺素能受體表達的敏感性和數(shù)量，減低外源性β激動劑和內(nèi)源性兒茶酚胺對氣管的擴張作用[18-20]。

血管內(nèi)皮生長因子以細胞外信號調(diào)節(jié)激酶方式直接刺激平滑肌細胞分泌纖維連接蛋白，在氣道重構(gòu)過程中通過影響血管生成和改變細胞外基質(zhì)的沉積發(fā)揮著重要的作用。應(yīng)用血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑治療，可以顯著減輕氣道平滑肌增厚程度，同時血管數(shù)量明顯減少。類胰島素生長因子1是含有胰島素相關(guān)序列的多肽，可以促進有絲分裂，誘導(dǎo)體細胞的生長和增殖，同時還能夠依賴Rho激酶誘導(dǎo)人氣道平滑肌細胞持久收縮[21]。使用對應(yīng)抗體抵消類胰島素生長因子的作用后，發(fā)現(xiàn)氣道的炎癥和氣道壁的增厚均有不同程度的減弱和延緩，這種現(xiàn)象提示在治療哮喘氣道炎癥和氣道重構(gòu)方面對胰島素樣生長因子的干預(yù)可能有著獨特的效果[22-23]。

氣道平滑肌細胞可釋放多種基質(zhì)蛋白，如層粘連蛋白、纖維粘連蛋白、硫酸軟骨素、膠原等促進細胞外基質(zhì)大量沉積，促進氣道壁增厚，推動氣道重建。調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)代謝的限速酶主要是基質(zhì)金屬蛋白酶9，其相應(yīng)的組織抑制物(金屬蛋白酶組織抑制劑1)則是特異性抑制因子,兩者含量的高低及比值的失衡是調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)代謝和氣道重構(gòu)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究認為，金屬蛋白酶組織抑制劑1/基質(zhì)金屬蛋白酶9比值的平衡是影響氣道阻塞的關(guān)鍵因素，如果金屬蛋白酶組織抑制劑1/基質(zhì)金屬蛋白酶9比值升高，說明氣道以修復(fù)為主，比值下降則說明氣道壁以炎性反應(yīng)為主[24]。

4 支氣管哮喘與慢性阻塞性肺疾病的氣道重構(gòu)

支氣管哮喘本質(zhì)上是一種超敏反應(yīng)，其氣道中浸潤的炎性細胞主要是嗜酸性粒細胞、肥大細胞和CD4+T淋巴細胞等，哮喘的氣道重構(gòu)以氣道平滑肌細胞的增生肥大、基膜的增厚為主要特征。而慢性阻塞性肺疾病患者氣道中浸潤的炎性細胞主要是巨噬細胞和CD8+T淋巴細胞等，在慢性阻塞性肺疾病的氣道重構(gòu)中氣道壁的纖維化和鱗狀上皮的化生為主要特征，同時也存在著黏液腺的肥大、炎性滲出液的增多以及表面張力的增加，后者極易引起氣道或肺泡的閉合[25]。在臨床工作中經(jīng)常會碰到有些患者的肺功能提示阻塞性肺通氣障礙同時支氣管舒張試驗陽性，原因有可能是這種慢性阻塞性肺疾病對藥物有良好的反應(yīng)性，也有可能是同時存在哮喘和慢性阻塞性肺疾病[26]，有時難以將兩者完全區(qū)別開，兩者之間復(fù)雜的聯(lián)系還有待更深一步的研究。

5 展 望

氣道重構(gòu)對哮喘特別是中重度哮喘和難治性哮喘患者而言是一種非常重要的病理特征，其結(jié)果往往導(dǎo)致氣流不可逆性阻塞和氣道高反應(yīng)性的持續(xù)存在。其中氣道平滑肌細胞通過自身增殖以及合成和分泌多種生物因子，在哮喘氣道重構(gòu)中起著十分重要的作用。目前國內(nèi)外通用的哮喘診治方案,均強調(diào)對氣道炎癥的控制，而對氣道重構(gòu)重視不夠。要想哮喘能夠得到真正意義上的控制就必須要認識到氣道重構(gòu)的重要性，特別是氣道平滑肌細胞在氣道重構(gòu)中的重要性。相信隨著醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展,氣道平滑肌細胞在氣道重構(gòu)中的作用將會進一步闡明，從而制定多種有效的干預(yù)、治療措施以造福于人類。

[1] Hershenson MB,Brown M,Camoretti-Mercado B,etal.Airway smooth muscle in asthma[J].Annu Rev Pathol,2008,3:523-555.

[2] Kariyawasam HH,Aizen M,Barkans J,etal.Remodeling and airway hyperresponsiveness but not cellular inflammation persist after allergen challenge in asthma[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,175(9):896-904.

[3] Folli C,Descalzi D,Scordamaglia F,etal.New insights into airway remodeling in asthma and its possible modulation[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol,2008,8(5):367-375.

[4] Siddiqui S,Martin JG.Structural aspects of airway remodeling in asthma[J].Curr Allergy Asthma Rep,2008,8(6):540-547.

[5] Bossé Y,Paré PD,Seow CY.Airway wall remodeling in asthma:from the epithelial layer to the adventitia[J].Curr Allergy Asthma Rep,2008,8(4):357-366.

[6] Zuyderduyn S,Sukkar MB,Fust A,etal.Treating asthma means treating airway smooth muscle cells[J].Eur Respir J,2008,32(2):265-274.

[7] Ebina M,Takahashi T,Chiba T,etal.Cellular hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscles underlying bronchial asthma.A 3-D morphometric study[J].Am Rev Respir Dis,1993,148(3):720-726.

[8] Jing L,Inoue R,Tashiro K,etal.Role of nitric oxide in non-adrenergic,non-cholinergic relaxation and modulation of excitatory neuroeffector transmission in the cat airway[J].J Physiol,1995,483(Pt 1):225-237.

[9] Hirst SJ,Martin JG,Bonacci JV,etal.Proliferative aspects of airway smooth muscle[J].J Allergy Clin Immunol,2004,114(2 Suppl)：S2-S17.

[10] Salmon M,Walsh DA,Huang TJ,etal.Involvement of cysteinyl leukotrienes in airway smooth muscle cell DNA synthesis after repeated allergen exposure in sensitized Brown Norway rats[J].Br J Pharmacol,1999,127(5):1151-1158.

[11] Fernandes D,Guida E,Koutsoubos V,etal.Glucocorticoids inhibit proliferation,cyclin D1 expression,and retinoblastoma protein phosphorylation,but not activity of the extracellular-regulated kinases in human cultured airway smooth muscle[J].Am J Respir Cell Mol Biol,1999,21(1):77-88.

[12] Dekkers BG,Schaafsma D,Nelemans SA,etal.Extracellular matrix proteins differentially regulate airway smooth muscle phenotype and function[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2007,292(6):1405-1413.

[13] Zhao JP,Gao M,Ye YJ,etal.Regulation of rat airway smooth muscle cell proliferation by mitochondrial ATP-sensitive K(+) channel in asthmic rats[J].Sheng Li Xue Bao,2009,61(1):65-71.

[14] Sukkar MB,Stanley AJ,Blake AE,etal.′Proliferative′ and ′synthetic′ airway smooth muscle cells are overlapping populations[J].Immunol Cell Biol,2004,82(5):471-478.

[15] Wong WS,Zhao J.Proteome analysis of chronically inflamed lungs in a mouse chronic asthma model[J].Int Arch Allergy Immunol,2008,147(3):179-189.

[16] Kim V,Rogers TJ,Criner GJ.New concepts in the pathobiology of chronic obstructive pulmonary disease[J].Proc Am Thorac Soc,2008,5(4):478-485.

[17] Panettieri RA Jr.Airway smooth muscle:immunomodulatory cells that modulate airway remodeling?[J].Respir Physiol Neurobiol,2003,137(2/3):277-293.

[18] Burgess JK,Lee JH,Ge Q,etal.Dual ERK and phosphatidyl-inositol 3-kinase pathways control airway smooth muscle proliferation:differences in asthma[J].J Cell Physiol,2008,216(3):673-679.

[19] 白晶,劉先勝,徐永健,等.ERK信號通道調(diào)控大鼠氣道平滑肌細胞的增殖與凋亡[J].中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報,2007,23(1)：38-44.

[20] 劉瑾,陳俊文,徐永健,等.磷脂酰肌醇3激酶在支氣管哮喘大鼠氣道平滑肌細胞中的表達[J].中國病理生理雜志,2008,24(4):636-639.

[21] Gosens R,Schaafsma D,Grootte Bromhaar MM,etal.Growth factor-induced contraction of human bronchial smooth muscle is Rho-kinase-dependent[J].Eur J Pharmacol,2004,494(1):73-76.

[22] Yamashita N,Tashimo H,Ishida H,etal.Role of insulin-like growth factor-I in allergen induced airway inflammation and remodeling[J].Cell Immunol,2005,235(2):85-91.

[23] Clifton VL,Hodyl NA,Murphy VE,etal.Effect of maternal asthma,inhaled glucocorticoids and cigarette use during pregnancy on the newborn insulin-like growth factor axis[J].Growth Horm IGF Res,2010,20(1):39-48.

[24] Saetta M,Turato G.Airway pathology in asthma[J].Eur Respir J Suppl,2001,34:18s-23s.

[25] Jeffery PK.Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,164(10 Pt 2):S28-S38.

[26] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2008,31(3):177-185.