烏日嘎，布仁巴圖

(內(nèi)蒙古民族大學(xué)，內(nèi)蒙古 通遼 028000 )

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再生障礙性貧血免疫發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

烏日嘎，布仁巴圖*

(內(nèi)蒙古民族大學(xué)，內(nèi)蒙古 通遼 028000 )

再生障礙性貧血是一組由多致病因子導(dǎo)致的骨髓造血功能衰竭，并以全血細(xì)胞減少為主要特征的綜合征。臨床對(duì)其治療主要有免疫抑制治療、輸血、雄激素等，其中免疫抑制治療療效顯著，使得其免疫學(xué)方面的發(fā)病機(jī)制研究成為熱點(diǎn)。隨著生物科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，研究者們相繼提出了Th1/Th2細(xì)胞失衡、Th17/Treg細(xì)胞失衡、IL-23/IL-17軸等發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)，進(jìn)一步為再生障礙性貧血是免疫細(xì)胞活化過(guò)度導(dǎo)致骨髓造血衰竭的一種自身免疫性疾病提供了依據(jù)。

再生障礙性貧血；免疫發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為再生障礙性貧血(Aplastic Anemia,AA)是由理化因素、病毒感染及免疫功能異常等引起的以骨髓造血組織功能衰竭、全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)的綜合征。其主要臨床癥狀表現(xiàn)有出血、貧血、感染等。近些年隨著免疫抑制治療對(duì)AA的顯著療效，醫(yī)學(xué)研究者意識(shí)到免疫機(jī)制在AA的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，因此AA的免疫學(xué)方面的發(fā)病機(jī)制成為研究熱點(diǎn)。目前越來(lái)越多的觀點(diǎn)趨于認(rèn)同AA是以造血干祖細(xì)胞為靶點(diǎn)的一種自身免疫性疾病。而隨著再生障礙性貧血免疫方面的研究日益增多，對(duì)其發(fā)病的免疫相關(guān)機(jī)制研究方面取得了一定的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 AA的免疫發(fā)病機(jī)制

1.1 Th1/Th2細(xì)胞平衡

1986年Mosmann 等[1]發(fā)現(xiàn)可將小鼠CD4+T細(xì)胞按細(xì)胞因子的產(chǎn)生及生物功能分為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞。1990年Romagnami等[2]通過(guò)研究證實(shí)人體內(nèi)確實(shí)存在Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞兩種T細(xì)胞的亞型。其中Th1細(xì)胞以分泌IFN-γ為主要特征，優(yōu)勢(shì)分泌IFN-γ及IL-2，主要通過(guò)激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞免疫。Th2細(xì)胞以分泌IL-4為主要特征，主要產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10，主要通過(guò)激活B淋巴細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)體液免疫。很多研究發(fā)現(xiàn)Th1/Th2細(xì)胞失衡時(shí)會(huì)造成機(jī)體細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)平衡被打破，并引起一系列自身免疫性疾病。

1.2 Th1/Th2細(xì)胞失衡與再生障礙性貧血

張濤等[3]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AA患者發(fā)病時(shí)Th1/Th2失衡，但隨著疾病緩解，Th1/Th2細(xì)胞比例又趨正常，這表明Th1/Th2失衡與AA發(fā)病有關(guān)。根據(jù)Th1/Th2平衡理論，Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ通過(guò)誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th1分化，抑制其向Th2分化，分泌更多的IFN-γ、IL-2、TNF-β等進(jìn)一步抑制骨髓的造血功能。黃云鵬等[4]亦發(fā)現(xiàn)AA患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞中Th1細(xì)胞顯著高于正常人，而Th2細(xì)胞與正常人無(wú)顯著區(qū)別，上述均提示Th1/Th2細(xì)胞比例的失衡可能是AA發(fā)病的重要機(jī)制。

1.3 Th17/Treg細(xì)胞平衡

一直以來(lái)，根據(jù)分泌的細(xì)胞因子和其生物功能將CD4+T細(xì)胞分為Th1、Th2、Treg三個(gè)亞群，并且大多數(shù)研究者認(rèn)為Th1/Th2細(xì)胞失衡是AA免疫發(fā)病的主要機(jī)制，亦有很多研究證實(shí)AA患者存在Th1/Th2細(xì)胞失衡，Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，其細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2、TNF-β等分泌增多直接或間接導(dǎo)致骨髓干細(xì)胞的免疫損傷。但是Th1/Th2細(xì)胞失衡學(xué)說(shuō)并不能完全說(shuō)明AA的免疫發(fā)病機(jī)制，而Park等[5]在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EVE)的研究中發(fā)現(xiàn)一種與Th1、Th2細(xì)胞分化機(jī)制及功能不同的一群新的CD4+T細(xì)胞，即Th17細(xì)胞。Th17細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的效應(yīng)因子是IL-17，而IL-17是一種重要的致炎因子，與許多炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

1.4 Th17/Treg細(xì)胞失衡與再生障礙性貧血

有研究者提出了Th17/Treg細(xì)胞失衡可能是AA的另一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。Gu等[6]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，AA患者骨髓及外周血單個(gè)核細(xì)胞的IL-17 mRNA高表達(dá)，血漿中IL-17、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子亦表達(dá)上調(diào)，從而提示高表達(dá)的IL-17、IL-8等因子可能在再生障礙性貧血疾病的發(fā)展過(guò)程中起重要作用。王敏等[7]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AA患兒外周血Th17及IL-17的表達(dá)顯著高于對(duì)照組，這與Peffault de Latour 等[8]的研究結(jié)果一致。提示IL-17可能像其他造血負(fù)調(diào)控因子一樣，在AA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。Treg細(xì)胞是一種調(diào)節(jié)性的T細(xì)胞，其主要功能為抑制效應(yīng)T細(xì)胞，維持免疫耐受，預(yù)防自身免疫性疾病發(fā)生，而在分化及功能上與Th17細(xì)胞相互抑制，維持機(jī)體免疫的動(dòng)態(tài)平衡。Solomou 等[9]發(fā)現(xiàn)，AA患者的CD4+、CD25+、Foxp3+T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)比例及絕對(duì)值數(shù)較正常對(duì)照組均明顯降低；7名AA患者通過(guò)免疫抑制治療后，其中6名患者的Treg細(xì)胞數(shù)量微增加及Foxp3+高表達(dá)。尹曉曉等[10]研究發(fā)現(xiàn)AA患者體內(nèi)由于 Treg細(xì)胞數(shù)量減少，F(xiàn)oxp3 mRNA、Notch1 mRNA 等表達(dá)亦下調(diào)，在通過(guò)免疫抑制治療后，Treg 細(xì)胞數(shù)量增加，F(xiàn)oxp3 mRNA、Notch1 mRNA 表達(dá)水平上調(diào)。說(shuō)明 AA 發(fā)病過(guò)程中，可能由于 Treg 數(shù)量減少，上調(diào)靶細(xì)胞表面 Notchl表達(dá)水平下調(diào)，其對(duì)靶細(xì)胞免疫抑制作用減弱，致使自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞活化過(guò)度，免疫耐受被破壞，使得骨髓造血受到抑制。De Latour等[8]研究發(fā)現(xiàn)，AA 患者 Treg 細(xì)胞與 Th17 細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。根據(jù)線性回歸模型分析，正常對(duì)照組及 CR 患者的Treg 細(xì)胞比例較確診的AA 患者更高，而Th17細(xì)胞比例較低，且分布模式不同。這表明，Th17 細(xì)胞和 Treg 細(xì)胞在 AA 發(fā)病中起著重要的作用并呈現(xiàn)相互拮抗關(guān)系。

1.5 IL-23/IL-17軸與再生障礙性貧血

既往認(rèn)為，IL-12是誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化的重要因子。然而，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)用基因敲除技術(shù)將IL-12的亞基敲除后Th1細(xì)胞仍高表達(dá)。后來(lái)，Oppmann 等[11]研究發(fā)現(xiàn)了與IL-12結(jié)構(gòu)相似的細(xì)胞因子，即IL-23。IL-23是Th17細(xì)胞存在的必須細(xì)胞因子，不僅能促進(jìn)IL-17的分泌，還能誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生，因此在介導(dǎo)自身免疫性疾病發(fā)病中起關(guān)鍵作用。Mangan等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在Th17細(xì)胞免疫應(yīng)答的過(guò)程中若缺乏IL-23，機(jī)體則不能完全清除炎癥反應(yīng)。提示IL-23在保持Th17細(xì)胞保護(hù)性免疫應(yīng)答的完整、有效性方面起著必不可少的作用。雖然有研究表明IL-23的增多或減少對(duì)Th17細(xì)胞分化沒(méi)有影響,但亦有研究表明即使Th17細(xì)胞在缺乏IL-23的情況下能正常產(chǎn)生，但其不能正常的進(jìn)行擴(kuò)增或生存[13]。

由于IL-17是IL-23誘導(dǎo)產(chǎn)生的主要效應(yīng)因子且二者均在AA患者體內(nèi)呈高表達(dá)并在介導(dǎo)自身免疫性疾病發(fā)病中起到重要作用，因此新近有部分學(xué)者提出了AA的IL-23/IL-17軸發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)，并認(rèn)為IL-23誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向高度致炎性的Th17細(xì)胞亞型分化。而關(guān)于IL-23/IL-17軸對(duì)AA發(fā)病機(jī)制的研究文獻(xiàn)較少，因此IL-23/IL-17可能會(huì)為AA發(fā)病機(jī)制的完善和進(jìn)一步有效治療提供新的方向。

2 結(jié)語(yǔ)

再生障礙性貧血在臨床上一直是復(fù)雜而難治愈的一種血液病，而對(duì)其發(fā)病機(jī)制的深入研究是提高AA治愈率的關(guān)鍵所在。近些年隨著生物及臨床技術(shù)的不斷進(jìn)步，相繼發(fā)現(xiàn)并提出了AA的Th17/Treg失衡學(xué)說(shuō)和Th23/Th17軸發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)，不僅彌補(bǔ)了Th1/Th2失衡學(xué)說(shuō)的不足，更為將來(lái)臨床治療AA提供了新的方向，而Th1/Th2、Th17/Treg、Th23/Th17三者之間可能是否存在某種特定的聯(lián)系并共同導(dǎo)致了AA的發(fā)病，關(guān)于這一點(diǎn)需待進(jìn)一步深入研究和探索。

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(責(zé)任編輯：魏 曉)

2014-10-21

烏日嘎(1988-)，男，內(nèi)蒙古民族大學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)檠耗[瘤臨床。

布仁巴圖(1962-)，男，內(nèi)蒙古民族大學(xué)教授，研究方向?yàn)檠耗[瘤臨床。

R556.6+1

A

1673-2197(2014)23-0035-02