薛洪源，趙彩霞，張曉飛，劉佳

(1.白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科，石家莊 050082；2.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2009級，石家莊 050082)

·藥物不良反應(yīng)與不良事件·

博來霉素族藥物致嚴(yán)重不良反應(yīng)2例

薛洪源1，趙彩霞1，張曉飛1，劉佳2

(1.白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科，石家莊 050082；2.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2009級，石家莊 050082)

博來霉素;平陽霉素;骨髓抑制;過敏性休克

1 病例介紹

例1,女,44歲。2012年4月27日因雙眼視物模糊、眼紅、眼痛,以“雙眼色素膜炎”在眼科住院,入院后給予抗感染治療,并給予地塞米松滴眼液、紅霉素眼膏、硫酸阿托品滴眼液、環(huán)孢素滴眼液點滴雙眼,口服復(fù)方環(huán)磷酰胺片(環(huán)磷酰胺50 mg、人參莖葉總皂苷50 mg)100 mg(以環(huán)磷酰胺計),qd,醋酸潑尼松片30 mg,qd(每5 d減5 mg,減至5 mg后維持3～6個月)治療原發(fā)病。出院后口服復(fù)方環(huán)磷酰胺和醋酸潑尼松。期間患者間斷復(fù)查血常規(guī),2012年7月24日血常規(guī)示:白細胞3.39×109·L-1,中性粒細胞比例0.737,血紅蛋白111 g·L-1,紅細胞3.37×1012·L-1,血小板227×109·L-1?；颊哂?012年8月14日停服復(fù)方環(huán)磷酰胺片、醋酸潑尼松片,并因口腔底腫物就診口腔科,診斷為“舌下腺囊腫”,使用注射用鹽酸平陽霉素8 mg(天津太河制藥有限公司生產(chǎn),批號: 120403)溶于滅菌注射用水4 mL中,囊內(nèi)注射。注藥后當(dāng)天出現(xiàn)發(fā)熱,體溫39.0℃,間斷鼻出血,無頭痛、頭暈,咽部充血,給予地塞米松退熱治療,但發(fā)熱癥狀未控制,患者咽部疼痛嚴(yán)重影響進食。2012年8月22日入院,急查血常規(guī):白細胞0.29×109·L-1,中性粒細胞比例0.345,血紅蛋白100 g·L-1,紅細胞2.44× 1012·L-1,血小板60×109·L-1；血凝4項:凝血酶原時間13.3 s,凝血因子I含量4.985 g·L-1,纖維蛋白原時間4.4 s,凝血酶時間16.2 s。入院后查骨髓象示:骨髓增生重度減低,各系造血細胞嚴(yán)重受抑制。經(jīng)過1個月余給予輸血、輸血小板、粒細胞集落刺激因子等治療,外周血三系細胞無明顯改善,考慮為藥物重型再生障礙性貧血,因病程中并發(fā)敗血癥、嚴(yán)重肺部感染、代謝酸中毒、粒細胞重度缺乏,無法應(yīng)用抗胸腺細胞球蛋白(anti thymocyte globulin,ATG)或骨髓移植治療,最終因感染中毒性休克而死亡。

例2,男,65歲。2009年1月因頸部淋巴結(jié)腫物就診,同年2月行手術(shù)切除及淋巴結(jié)清掃術(shù),手術(shù)后病理確診為霍奇金淋巴瘤-淋巴細胞為主型。經(jīng)第一階段DBVD(多柔比星:doxorubicin,博來霉素:bleomycin,長春新堿:vincristine,氮烯唑胺:dacarbazine)方案［1］化療7次后病情穩(wěn)定。2011年4月發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部及鎖骨淋巴結(jié)腫大,B超復(fù)查提示腫大淋巴結(jié)消失,繼續(xù)進行DBVD化療6次,病情穩(wěn)定。2012年12月CT示雙肺未見異常,縱膈淋巴結(jié)腫大；B超提示雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大、雙側(cè)頸部及鎖骨上淋巴結(jié)均稍大。該患者并發(fā)糖尿病,不適合大劑量糖皮質(zhì)激素治療,故2013年1月以DBVD方案鞏固1個療程。為再次鞏固化療于2013年2月26日入院。入院前3 d肺部CT示縱膈淋巴結(jié)較2012年12月增大。入院體檢:體溫36.8℃,脈搏75次·min-1,呼吸18次·min-1,血壓125/76 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)。其他體格檢查、輔助檢查情況尚可。入院診斷:霍奇金淋巴瘤-淋巴細胞為主型(ⅡA),2型糖尿病,高三酰甘油血癥。2013年2月27日未給予其他化療藥,當(dāng)天13∶07口服氯苯那敏8 mg,當(dāng)天13∶37肌內(nèi)注射鹽酸博來霉素15 mg(日本化藥株式會社生產(chǎn),批號:420202)后即刻出現(xiàn)胸悶、惡心、心慌氣短,隨之大汗,言語不清,四肢發(fā)紺,脈搏細數(shù),考慮為博來霉素所致變態(tài)反應(yīng)。立即靜脈給予地塞米松、腎上腺素、多巴胺等。同時持續(xù)吸氧,心電、血壓、脈搏氧監(jiān)護示:心率50次·min-1,血壓測不到,脈搏氧飽和度67%,呼吸12次·min-1。體檢:意識喪失,雙側(cè)瞳孔直徑3 mm,對光反射消失,生理反射未引出。搶救治療至當(dāng)天14∶35無效,心電圖示直線,患者死亡。

2 討論

博來霉素族藥物現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)15種天然組分,它們的結(jié)構(gòu)之間僅在末端胺上有差別。博來霉素是含有13種組分的復(fù)合物,主要為A2(占55.70%),其次為B2(占25.32%),A5僅約占1%。平陽霉素是由我國研制博來霉素族單一A5組分的品種［2］。博來霉素與平陽霉素為同族化合物,兩者作用機制、藥理作用及適應(yīng)證相同,不良反應(yīng)類似。

平陽霉素比博來霉素引起化學(xué)性肺炎或肺纖維化的概率較小［3］。平陽霉素的《藥品說明書》及《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》［4］均未提及可發(fā)生骨髓抑制,平陽霉素的《藥品說明書》述其白細胞減少發(fā)生率<1%,《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》［4］述其骨髓抑制輕微；檢索國內(nèi)文獻,筆者未見博來霉素族藥物引起骨髓抑制的報道,文獻述平陽霉素最突出的優(yōu)點是在治療劑量下,對骨髓沒有損害,通常不抑制造血功能,不引起白細胞減少,也不抑制機體的免疫功能,適用于因曾接受其他抗腫瘤藥物或放射治療而骨髓受損的病例,并適合與多種藥物聯(lián)合應(yīng)用［5］。近年來平陽霉素在治療非癌性病變?nèi)缑}管性疾病方面有許多新的擴展［6］。本文例1患者入院前因治療雙眼色素膜炎口服復(fù)方環(huán)磷酰胺片、醋酸潑尼松片3個月余,使用平陽霉素前20 d白細胞略低于正常,在此基礎(chǔ)上注射平陽霉素后出現(xiàn)發(fā)熱、咽部充血、鼻出血等癥狀,發(fā)熱8 d后檢查顯示骨髓增生重度減低,各系造血細胞嚴(yán)重受抑制。發(fā)生骨髓抑制的時間與使用平陽霉素有相關(guān)性,故考慮為平陽霉素引發(fā)嚴(yán)重的骨髓抑制,同時不排除患者長期口服復(fù)方環(huán)磷酰胺片及醋酸潑尼松片等,在白細胞略低于正常的情況下,平陽霉素引發(fā)了重度骨髓抑制。提示臨床在廣泛應(yīng)用平陽霉素或博來霉素類藥物時,尤其是在使用免疫抑制藥及化療藥的情況下,應(yīng)予高度重視嚴(yán)重骨髓抑制的發(fā)生。

國內(nèi)已有多篇文獻報道平陽霉素引發(fā)過敏性休克［7-9］,這與臨床廣泛應(yīng)用平陽霉素治療脈管性疾病有關(guān)。僅1篇文獻提及博來霉素引發(fā)過敏性休克［10］,根據(jù)其所用藥品生產(chǎn)廠家及引用文獻,判定實為平陽霉素,除此未見博來霉素引發(fā)過敏性休克的報道,可能與國內(nèi)博來霉素比平陽霉素使用較少有關(guān)。因平陽霉素為單一組分,博來霉素為復(fù)合物,患者對其中一種過敏者,可視為博來霉素族抗菌藥物過敏,應(yīng)禁用。本文例2患者進行DBVD化療14次,均未發(fā)生過敏癥狀,該患者發(fā)生不良反應(yīng)的時間為肌內(nèi)注射博來霉素后即刻出現(xiàn),故考慮為博來霉素致過敏性休克死亡。臨床在應(yīng)用博來霉素族藥物時,無論在皮試陰性、已行抗過敏治療,還是逐漸加量或多次給藥無過敏癥狀時,均需在用藥時嚴(yán)密觀察。建議不要在門診使用該類藥物,要在有急救人員及急救措施的醫(yī)療環(huán)境下使用,給藥前均應(yīng)準(zhǔn)備好搶救藥品及器械,開放靜脈通路,以備緊急情況下靜脈給藥搶救。

［1］陸慧捷,糜堅青.霍奇金淋巴瘤的治療進展[J].內(nèi)科理論與實踐,2011,6(1):72-76.

［2］甄永蘇,李電東.抗腫瘤抗生素平陽霉素研究與臨床應(yīng)用40年[J].中國抗生素雜志,2009,34(10):577-580.

［3］陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué)[M].17版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:739-740.

［4］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2011:880-881.

［5］毛根祥,蔡年生.平陽霉素臨床應(yīng)用進展[J].臨床藥物治療雜志,2010,8(6):53-57.

［6］中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔頜面外科專業(yè)委員會脈管性疾病組.平陽霉素治療脈管性疾病規(guī)范[J].中國口腔頜外科雜志,2011,9(1):68-69.

［7］楊震,壽衛(wèi)東,壽柏泉,等.平陽霉素的不良反應(yīng)及其防治[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報,2007,20(6):663-665.

［8］吳洪斌,陸國椿.平陽霉素的不良反應(yīng)[J].中國臨床藥學(xué)雜志,2001,10(1):53-55.

［9］高秀芬.平陽霉素致過敏性休克1例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報, 2002,21(7):439.

［10］刁菱燕.博來霉素致過敏性休克1例[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2008,28(17):1525.

DOI 10.3870/yydb.2014.01.038

R979.1;R969.3

B

1004-0781(2014)01-0122-02

2013-03-28

2013-07-26

薛洪源(1969-),女,河北石家莊人,主任藥師,碩士,從事醫(yī)院藥學(xué)工作。電話：0311-87978504,E-mail：xuehong0566@sina.com。