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炎性腸病的藥物治療進展

2014-03-08 20:07余雄杰向明
醫(yī)藥導(dǎo)報 2014年1期
關(guān)鍵詞:英夫利西單腸病

余雄杰,向明

(1.武漢亞洲心臟病醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430022;2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,武漢 430030)

炎性腸病的藥物治療進展

余雄杰1,向明2

(1.武漢亞洲心臟病醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430022;2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,武漢 430030)

隨著對炎性腸病(IBD)發(fā)病病因及機制研究的進展,治療IBD的藥物新品種不斷上市,IBD的治療選擇也越來越多。對于IBD腸道免疫學(xué)的研究,可為炎性腸病治療提供更多的基因治療靶點,治療IBD的生物制劑如英夫利西單抗(IFX)、阿達木單抗(adalimumab)及抗細胞因子如抗白細胞介素(IL)-12/23、間充質(zhì)干細胞、IL-10、IL-22等也將會有更加廣闊的發(fā)展前景;同時,也應(yīng)重視營養(yǎng)治療在IBD治療中的作用,采用腸內(nèi)營養(yǎng)、腸外營養(yǎng)及微生態(tài)制劑相結(jié)合的治療方法,以積累更多的治療經(jīng)驗。

炎性腸?。凰幬镏委?/p>

炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一組病因未明的累及胃腸道的慢性非特異性炎癥。一般指潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn′s disease,CD)。目前IBD的病因和發(fā)病機制仍不清楚,可能與免疫、遺傳、感染及精神因素有關(guān)[1]。眾多研究表明CD與Th1細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)關(guān)聯(lián)較大,而UC與Th2有關(guān)。參與致病的相關(guān)因子包括腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor alpha, TNF-α),γ干擾素(interferon gamma,IFN-γ),白細胞介素(interleukin)-12(IL-12)和IL-18,抗炎因子包括IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factorbeta,TGF-β)等。通過抑制炎癥因子以及上調(diào)免疫調(diào)節(jié)因子表達來恢復(fù)細胞因子的平衡可以治療IBD。近年國內(nèi)外學(xué)者對IBD的研究,尤其是發(fā)病機制方面取得很大進展,可概括為:腸腔抗原激活免疫細胞,導(dǎo)致自由基過度產(chǎn)生,血小板激活,TGF和IL過多釋放,最終引起炎癥反應(yīng)。可以認為IBD是一種免疫相關(guān)性疾病?,F(xiàn)就近年來IBD的藥物治療進展綜述如下。

1 IBD的傳統(tǒng)治療藥物

主要包括水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制藥三大類。水楊酸制劑是輕中度UC和輕度結(jié)腸CD的首選治療藥物。糖皮質(zhì)激素緩解IBD急性癥狀的作用明顯,主要用于中重度UC、中重度結(jié)腸CD和所有小腸CD的誘導(dǎo)緩解治療,但維持治療無效。免疫抑制藥在IBD治療中的臨床應(yīng)用價值近年得到肯定,主要適用于美沙拉嗪和糖皮質(zhì)激素治療療效果不佳或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素依賴的慢性活動性病例[2]。

1.1 水楊酸類藥物 半個世紀以來,5-氨基水楊酸類(5-amino salicylic acid,5-ASA)一直是治療IBD的有效藥物。5-ASA類的原型柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine, SASP)是最早用于IBD治療的水楊酸制劑。SASP口服后經(jīng)結(jié)腸細菌分解游離出有效成分5-ASA,因此, SASP是5-ASA的前體藥物。因SASP的不良反應(yīng)較大,其應(yīng)用受到一定限制。之后陸續(xù)開發(fā)了多種新的5-ASA前體藥物及5-ASA的緩釋制劑。SASP的循證醫(yī)學(xué)治療效果,是基于兩個大的多中心、隨機、對照的臨床試驗,給予柳氮磺胺吡啶治療的患者中,有40%獲得緩解,而安慰藥組的緩解率為30%[3]。之后HANAUER等[4]的薈萃分析認為5-ASA類藥物對炎性腸病有改善,但其改善程度并無顯著臨床意義。

此后,在5-ASA的基礎(chǔ)上開發(fā)的藥物有奧沙唑嗪及巴沙拉嗪,進行劑型改進的有5-ASA被膜制劑及5-ASA局部用的泡沫劑及灌腸劑,以上經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造或劑型改造的藥物在治療IBD時療效得到一定程度的提高[5-9]。目前,5-ASA制劑是治療UC、輕度和中度的CD的首選藥物,并用于IBD緩解后的維持治療。

近年來合成的L-賴氨酸5-ASA、?;撬?-ASA,能顯著改善實驗性結(jié)腸炎,另外牛磺酸似乎還能在5-ASA基礎(chǔ)上疊加抗炎作用,可能通過增強5-ASA抑制IL-1β介導(dǎo)的核因子(nuclear factor,NF)-κB活化的機制。合成的特定性前體藥物還有:葡聚糖5-ASA酯,5-ASA甘氨酸鹽,5-ASA谷氨酸鹽等。其中5-ASA谷氨酸鹽(5-ASA-Glu)可以不依賴于微生物的偶氮鍵還原酶或腸道適宜pH的作用而釋放5-ASA,5-ASA-Glu組比SASP組更有效地降低前列腺素E 2(prostaglandin E2,PGE2)(31%)和血栓素B2(thromboxane B2, TXB2)(25%)。以上前體藥物可能是比較有前途的治療IBD的藥物[10]。

1.2 糖皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素(glucocorticosteroid,GCS)是單一最為有效的抑制急性活動性炎癥的藥物,有效率可達90%,它能夠控制炎癥、抑制自身免疫反應(yīng)、減輕中毒癥狀以及抗休克,對代謝、造血、神經(jīng)系統(tǒng)和組織愈合都有作用。其作用機制主要通過阻斷花生四烯酸多個代謝途徑,可阻止細胞磷脂中花生四烯酸轉(zhuǎn)化為游離花生四烯酸,使白三烯(leu-kotriene,LT)及氧自由基等炎癥遞質(zhì)生成減少,降低中性粒細胞趨化活性,減輕IBD的炎癥反應(yīng),改善毒性反應(yīng)[11]。常用藥物有潑尼松、潑尼松龍、氫化可的松、促腎上腺皮質(zhì)激素等。其中,布地奈德是一種16α-羥潑尼松龍,相對分子質(zhì)量大,其腸用制劑在腸道局部濃度高,是一具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素。它能增強內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性,抑制免疫反應(yīng)和降低抗體合成,從而使組胺等過敏活性遞質(zhì)的釋放減少和活性降低,并能減輕抗原抗體結(jié)合時激發(fā)的酶促過程,抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放而減輕平滑肌的收縮反應(yīng),具有抗炎、抗過敏、止癢及抗?jié)B出的作用。它的特點是水溶性,無內(nèi)源性皮質(zhì)醇抑制等缺點。輕、中度CD、UC局限在乙狀結(jié)腸者可用該藥灌腸。急性、亞急性和長期毒性研究發(fā)現(xiàn),布地奈德的全身作用,如體質(zhì)量下降、淋巴組織及腎上腺皮質(zhì)萎縮,比其他糖皮質(zhì)激素作用弱或相當(dāng)[12]。但是,新型糖皮質(zhì)激素雖解決了全身不良反應(yīng)的問題,但只適用于脾區(qū)以下的遠端結(jié)腸和直腸病變,對近側(cè)結(jié)腸和小腸病變?nèi)孕枰碛盟帯?/p>

1.3 免疫抑制藥 在過去的20年,IBD的治療有著很大的發(fā)展。隨著人們對IBD病理生理學(xué)更多的了解使得免疫抑制藥的使用逐漸廣泛。硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)是其中的代表藥物。AZA于1957年首次合成,它是巰嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)的衍生物,其在體內(nèi)緩慢分解為巰嘌呤而起作用,因此其免疫抑制作用機制與巰嘌呤相同,即具有嘌呤拮抗作用,其通過抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成,進而抑制DNA合成,從而抑制淋巴細胞的增殖,即阻止抗原敏感淋巴細胞轉(zhuǎn)化為免疫母細胞,產(chǎn)生免疫抑制。該類藥物無論對活動期或緩解期IBD均有效。黏膜愈合預(yù)示著更好的預(yù)后,包括減少炎性腸病復(fù)發(fā)、降低手術(shù)率等。ETCHEVERS等[13]提出為了改善IBD的預(yù)后、減少手術(shù)率,應(yīng)早期予以免疫抑制藥治療。對于多數(shù)手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者,許多專家認為AZA在避免手術(shù)后復(fù)發(fā)或延長緩解期方面有效。但是DOMENECH等[14]通過一項前瞻性的、長期追蹤性的研究發(fā)現(xiàn), AZA可以減少CD患者手術(shù)后內(nèi)鏡下病變的早期發(fā)展。他們也指出AZA僅僅只能推遲疾病復(fù)發(fā)的自然進程,而不能完全阻止。

此外,用于IBD治療的免疫抑制藥還有環(huán)孢素、麥考酚酸酯及他克莫司等,文獻報道,以上3種藥物對IBD有一定的療效[15],但缺乏大樣本試驗數(shù)據(jù)。

2 生物制劑

生物制劑以IBD免疫和炎癥反應(yīng)過程的不同環(huán)節(jié)為靶點,主要制劑有:T淋巴細胞激活抑制藥、抗炎癥因子、前炎癥因子抑制藥、生長因子等。其中TNF-t,a單克隆抗體是近年來應(yīng)用于IBD治療的新型藥物。在控制疾病癥狀、促進黏膜愈合方面都顯示了良好的效果,目前應(yīng)用較多的主要是英夫利西單抗(infliximab,IFX)和阿達木單抗(adalimumab)。

2.1 英夫利西單抗 英夫利西單抗是一種抗TNF-α人鼠嵌合體IgGl單克隆抗體,由人體恒定區(qū)和鼠類可變區(qū)組成,其中75%為人源性,25%為鼠源性,是較早應(yīng)用于臨床的生物制劑,至今在世界各地已應(yīng)用10余年。其針對CD的免疫發(fā)病機制,可阻斷免疫反應(yīng)級聯(lián)鏈中的多個環(huán)節(jié),能與可溶性TNF和膜TNF結(jié)合,通過激活補體和抗體介導(dǎo)的細胞毒反應(yīng)誘導(dǎo)炎癥細胞溶解,通過增加BAX向BeP2轉(zhuǎn)化的比率促進活化T細胞凋亡,從而誘導(dǎo)緩解、減少激素劑量并促進瘺管愈合。其對CD瘺管形成的并發(fā)癥治療有效,還可用于對激素抵抗的頑固性重度UC的拯救治療[16]。HANAUER等[17]報道2周內(nèi)58.5%患者對單劑靜脈應(yīng)用英夫利西單抗(5 mg·kg-1)有效,然后將這些患者隨機分為3組,第1組于第2、第6周重復(fù)應(yīng)用安慰藥,隨后每8周應(yīng)用一次安慰藥;第2組同樣方法應(yīng)用英夫利西單抗5 mg·kg-1;第3組于第第2、第6周應(yīng)用英夫利西單抗5 mg·kg-1,以后每8周應(yīng)用英夫利西單抗10 mg·kg-1,結(jié)果30周緩解率分別為21%, 39%(P=0.003)和45%(P=0.000 2),到第54周維持緩解時間分別平均為19周、38周(P=0.002)和54周(P=0.000 2)。此外,英夫利西單抗的不良反應(yīng)較少,常見的不良反應(yīng)有輸液反應(yīng)、皮疹、頭痛及上呼吸道感染等。

2.2 阿達木單抗 阿達木單抗是完全人源化的抗TNF-α單克隆IgG1抗體,該藥已被美國食品藥品管理局批準用于治療CD,可用于英夫利西單抗抵抗或不耐受的患者[16]。對299例未接受過抗-TNF治療的CD患者給予阿達木單抗或安慰藥對照試驗,結(jié)果證明阿達木單抗療效優(yōu)于安慰藥。299例患者隨機分組,分別于第0周、第2周注射,于第4周評價緩解率。各組緩解率結(jié)果分別是:阿達木單抗40/20 mg組是18%;80/40 mg組是24%;160/80 mg組是36%;而安慰藥組是12%。與其他藥不同的是,劑量增加并不能達到典型的J-型曲線。但是,如果增加劑量有可能得到更好的療效。已有初步數(shù)據(jù)顯示阿達木單抗適用于維持治療。與英夫利西單抗比較,阿達木單抗更具優(yōu)勢,因為它可以皮下注射,患者可以自己操作,使用更方便[18]。

2.3 新研發(fā)的生物制劑 包括抗黏附分子制劑(如抗α4整合素IgG4抗體那他珠單抗)、抗細胞因子(如抗IL-12/23)、間充質(zhì)干細胞、IL-10、IL-22等,有的已進入臨床試驗階段。

臨床上使用重組IL-10皮下注射治療輕、中度CD患者有一定的療效,但是激素敏感型患者效果較差,對激素耐受患者無效,這可能與rIL-10半衰期短(1.5~2.5 h)有關(guān),或局部rIL-10的量太少,不足以抑制黏膜Th1反應(yīng)。STEIDHR等[19]以小鼠作為實驗對象,發(fā)現(xiàn)m IL-10在運動緩慢的結(jié)腸聚集的時間長,m IL-10能下調(diào)炎癥反應(yīng),或者通過淋巴細胞的自分泌,促進腸道黏膜組織愈合。

IL-22屬于IL-10家族炎癥細胞因子,IL-22受體在先天免疫細胞如上皮細胞、角質(zhì)形成細胞、肝細胞上表達,而在獲得性免疫細胞(如T/B細胞)上不表達,所以IL-22主要參與的是先天性免疫。最近有研究證明,IL-22在CD中的表達較UC要高。最近發(fā)現(xiàn)IL-22可以促進脂多糖結(jié)合蛋白的表達,從而減輕IBD的炎癥。IL-22在CD中起到全身保護作用,而在UC中起到局部保護作用[20]。KEN等[21]使用陽離子脂質(zhì)為載體傳遞IL-22局部加壓顯微注射DSS小鼠腸道黏膜,結(jié)果未注射的部位無IL-22過量表達,基因瞬時表達(時間<4周),載體相對更安全。IL-22刺激黏液增加、恢復(fù)腸道黏膜杯狀細胞比例,進而減輕腸道炎癥。這種方法應(yīng)用于IBD臨床試驗時可以通過腸鏡下注射IL-22。

此外,還有一些分子如IL-4、IL-18、TGF-α等的治療也有所研究,但還不夠深入,臨床研究較少,研發(fā)新的生物制劑仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。

3 IBD的營養(yǎng)治療

3.1 腸內(nèi)營養(yǎng)與腸外營養(yǎng) 腸內(nèi)營養(yǎng)與腸外營養(yǎng)相比,其特點是能保持腸黏膜結(jié)構(gòu)與功能的完整性,防止單純腸外營養(yǎng)可能發(fā)生的腸道黏膜萎縮,從而有利于保持與改善腸黏膜屏障與免疫功能,保持腸道菌群正常分布與平衡,促進患者腸道功能以及全身營養(yǎng)狀態(tài)的恢復(fù),其更符合生理、安全有效及經(jīng)濟等優(yōu)點。歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會腸內(nèi)營養(yǎng)指南推薦,IBD患者具有營養(yǎng)不良的風(fēng)險,需要通過營養(yǎng)篩查確定患者是否按照營養(yǎng)護理計劃接受正規(guī)的營養(yǎng)評估,對需要給予營養(yǎng)支持治療的患者應(yīng)采用腸內(nèi)營養(yǎng)。此外,最近的研究顯示在標準腸內(nèi)營養(yǎng)的基礎(chǔ)上加入免疫增強藥或某種營養(yǎng)素,包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸(或魚油)和核苷酸等達到藥理學(xué)劑量,可起到調(diào)節(jié)免疫的效果[22]。

3.2 微生態(tài)制劑 腸黏膜是機體與外界接觸的一道天然屏障,腸道內(nèi)固有菌群是腸黏膜屏障的重要組成部分,它可有效地保障機體免受外來細菌的侵襲。正常情況下,進入機體的致病菌受到腸道內(nèi)原生菌利用營養(yǎng)物質(zhì)的競爭,無法定植和生長,迅速隨大便排出體外,因此,體內(nèi)可以保持相當(dāng)長時間的菌群穩(wěn)定。反之,當(dāng)人體腸道菌群內(nèi)環(huán)境改變時,就會出現(xiàn)菌群失調(diào)甚至黏膜屏障的破壞[23]。而對于IBD患者,可在腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的基礎(chǔ)上,增加微生態(tài)制劑來增強營養(yǎng)支持的效果。使兩者更好地發(fā)揮治療作用,以保持腸黏膜屏障的完整性。許多研究認為,益生菌治療IBD的可能機制是:通過與致病菌競爭結(jié)合腸上皮細胞(占位保護);調(diào)解黏膜免疫功能,增加抗炎因子,如IL-10分泌,降低促炎因子,如TNF-α分泌;分泌抗菌物質(zhì),降低腸道pH,抑制致病菌生長;產(chǎn)生短鏈脂肪酸,增強黏膜屏障;誘導(dǎo)T細胞凋亡。但是,并不是所有益生菌均有這些作用,應(yīng)合理選擇益生菌的種屬、劑量、療程以及與益生元的聯(lián)合使用,才能達到預(yù)期治療或預(yù)防效果[24]。

研究表明,益生菌可降低UC復(fù)發(fā)率,緩解UC及預(yù)防CD復(fù)發(fā)。治療過程中,需要關(guān)注的是益生菌的種類及其劑量。

4 結(jié)束語

IBD的藥物治療既要關(guān)注傳統(tǒng)藥物治療策略,也要了解對于IBD發(fā)病機制研究的新動態(tài)。在制定治療方案時,應(yīng)結(jié)合患者病情及可選擇的藥物綜合分析評估,從而設(shè)計出個體化的處置計劃。近年來,隨著對IBD發(fā)病機制研究所取得的進展,治療IBD的藥物,尤其是一些新的生物制劑陸續(xù)上市,也使得其治療方案有了更多的選擇。當(dāng)然,優(yōu)化治療方案,合理選擇治療藥物,需要在臨床治療中不斷總結(jié)經(jīng)驗,尚需積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.021

R975;R969

A

1004-0781(2014)01-0072-04

2013-04-29

2013-06-16

余雄杰(1980-),男,湖北武漢人,主管藥師,學(xué)士,從事臨床藥學(xué)工作。電話:027-65796604,E-mail:colorfuldays1220@gmail.com。

向明(1968-),女,湖北武漢人,教授,博士生導(dǎo)師,博士,研究方向:免疫藥理學(xué)。電話:027-83657547,E-mail:xiangming@mails.tjmu.edu.cn。

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