孫曉偉 殷曉貝 李孟達(dá) 何婷 李根林

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(nerve trophic factors，NTF)在視網(wǎng)膜組織發(fā)育和損傷修復(fù)過(guò)程中起著重要作用。研究認(rèn)為［1］NTF是通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮作用的。NTF家族的受體包括高親和力的受體Trk和低親和力受體P75，Trk又可分為TrkA、TrkB和 TrkC［2］。TrkA 的主要配體為神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)，TrkB的主要配體為腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)，TrkC的主要配體為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3(neurotrophin-3，NT-3)［3-4］。以往關(guān)于視網(wǎng)膜 NTF 研究的文獻(xiàn)報(bào)道較多，但有關(guān)其受體報(bào)道較少，本文就NTF高親和力受體的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Trk蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和作用特性

Trk的細(xì)胞膜外結(jié)構(gòu)包括獨(dú)特的IsG-C2區(qū)及富含半胱氨酸、亮氨酸的重復(fù)結(jié)構(gòu)，研究證實(shí)［5］，配體與Trk受體的結(jié)合部位位于第二個(gè)免疫球蛋白樣重復(fù)序列上，其氨基酸排列順序決定了Trk受體的特異性，膜內(nèi)結(jié)構(gòu)為酪氨酸激酶及短的C末端，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)因子與受體結(jié)合后，即可促使受體募集，形成多聚體，受體酪氨酸激酶即被活化，激活下游不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，如防止光感受器細(xì)胞變性，增強(qiáng)光感受器細(xì)胞損傷后的修復(fù)，刺激神經(jīng)節(jié)細(xì)胞突生長(zhǎng)、分叉和突觸形成，維持核層細(xì)胞數(shù)量及叢狀層的厚度等。

2 各Trk受體結(jié)構(gòu)及其活性特征

2.1 TrkA

2.1.1 TrkA受體的定位 TrkA受體被位于1號(hào)染色體上的原癌基因編碼，屬酪氨酸激酶受體家族的跨膜糖蛋白。研究發(fā)現(xiàn)［6］，在人視網(wǎng)膜中，TrkA蛋白質(zhì)表達(dá)主要位于內(nèi)核層，且多為無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞，但水平細(xì)胞中未見(jiàn)表達(dá);神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層內(nèi)部分細(xì)胞表達(dá)該蛋白;在神經(jīng)纖維層，部分軸索中見(jiàn)少量 TrkA蛋白質(zhì)表達(dá)。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在人視網(wǎng)膜中，多種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中也見(jiàn)TrkA蛋白質(zhì)表達(dá)，嬰兒感光細(xì)胞中可見(jiàn)TrkA表達(dá)，但成人感光細(xì)胞中無(wú)TrkA。

2.1.2 TrkA 蛋白質(zhì)作用特點(diǎn) 有研究表明［7］，TrkA受體的選擇性激動(dòng)劑D3不是TrkA的天然配體NGF，在青光眼發(fā)病過(guò)程中起到神經(jīng)保護(hù)作用。Shi等［7］對(duì)大鼠鞏膜靜脈施腐蝕術(shù)制造高眼壓模型，給高眼壓大鼠滴倍他洛爾，發(fā)現(xiàn)眼壓下降至正常后節(jié)細(xì)胞死亡的趨勢(shì)并沒(méi)有被遏制。當(dāng)玻璃體內(nèi)注射NGF或在注射NGF的同時(shí)每天滴加倍他洛爾控制眼壓，節(jié)細(xì)胞死亡率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)論眼壓是否正常，NGF沒(méi)有對(duì)節(jié)細(xì)胞起到保護(hù)作用。但當(dāng)注射D3的同時(shí)每天滴加倍他洛爾，節(jié)細(xì)胞死亡趨勢(shì)被遏制，D3起到了神經(jīng)保護(hù)作用。

研究發(fā)現(xiàn)［8］，NGF具有通過(guò) P75轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用。視網(wǎng)膜變性過(guò)程中，P75介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞分泌毒害神經(jīng)的TNF-α和a2-巨球蛋白作用于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，使其凋亡。研究表明［9-10］，NGF的生物效應(yīng)取決于其低親和力受體P75和高親和力受體TrkA的競(jìng)爭(zhēng)，NGF選擇結(jié)合P75和TrkA的時(shí)間和強(qiáng)度主要是由細(xì)胞表面兩受體比率決定。視神經(jīng)損傷后，封閉P75受體有利于節(jié)細(xì)胞存活，同時(shí)施以P75拮抗劑和TrkA激動(dòng)劑D3或NGF使神經(jīng)保護(hù)作用明顯加強(qiáng)［11-12］。

2.1.3 TrkA受體與相關(guān)眼病及新型激動(dòng)劑 研究發(fā)現(xiàn)［13-15］，青光眼或外傷性視神經(jīng)損傷后，由于節(jié)細(xì)胞軸突流中斷，細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)障礙，節(jié)細(xì)胞不久便壞死凋亡，正常小鼠視網(wǎng)膜 TrkA陽(yáng)性節(jié)細(xì)胞的比例為0。視神經(jīng)損傷后，TrkA陽(yáng)性的節(jié)細(xì)胞比例迅速增加，術(shù)后第3天這一比例上升的達(dá)41.4%;術(shù)后第5天達(dá)到峰值60.2%，密度計(jì)分析示，實(shí)驗(yàn)組神經(jīng)節(jié)細(xì)胞表達(dá)TrkA蛋白的量是對(duì)照組的4.3倍;到了術(shù)后第60天大部分節(jié)細(xì)胞死亡，長(zhǎng)期存活的節(jié)細(xì)胞中，TrkA陽(yáng)性節(jié)細(xì)胞比例達(dá)到66.8%，說(shuō)明TrkA具有重要的神經(jīng)保護(hù)作用。

另有研究表明［16-17］，一些內(nèi)源性激素如脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)通過(guò) TrkA發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，DHEA的藥理學(xué)特性顯示出其作為神經(jīng)保護(hù)劑的潛力，其機(jī)理有待于進(jìn)一步研究。但DHEA可以代謝為雄激素和雌激素可能產(chǎn)生副作用，有文獻(xiàn)報(bào)道新型的DHEA派生物具有抗凋亡的性能，并且規(guī)避了內(nèi)分泌的影響。有文獻(xiàn)報(bào)道［18］，TrkA主要表達(dá)在穩(wěn)定的瘤體而TrkB幾乎無(wú)表達(dá)，在進(jìn)展性的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤情況正好相反。

2.2 TrkB

2.2.1 TrkB受體的結(jié)構(gòu)和定位 斑馬魚基因與人類基因的相似度達(dá)87%，有研究指出其放射狀膠質(zhì)細(xì)胞具有自我修復(fù)破損視網(wǎng)膜的獨(dú)特能力，對(duì)斑馬魚視網(wǎng)膜的研究發(fā)現(xiàn)［19］，TrkB在內(nèi)叢狀層有比較高的表達(dá)，在節(jié)細(xì)胞層表達(dá)相對(duì)比較低。此外，大量的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)［20］，TrkB在內(nèi)核層、節(jié)細(xì)胞層和其他類型的視網(wǎng)膜細(xì)胞尤其是無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞也有表達(dá)，但光感受器細(xì)胞不表達(dá) TrkB。在嚙齒類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了TrkB的三種亞型:全長(zhǎng)型 TrkB-FL、縮短型 TrkB-T1和TrkB-T2。對(duì) TrkB 亞型的研究指出［21］，TrkB-FL主要表達(dá)在神經(jīng)纖維層、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞和Müller細(xì)胞，而 TrkB-T1主要表達(dá)在無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞、Müller細(xì)胞和RPE細(xì)胞。

2.2.2 TrkB蛋白質(zhì)作用特點(diǎn) TrkB對(duì) RPE層發(fā)育的作用:Liu等［22］將顯性失活的 TrkB突變體 cDNA注入到發(fā)育中的非洲瓜蟾的二倍體胚胎細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)瓜蟾的視網(wǎng)膜色素上皮形態(tài)異常:色素沉積減少、厚度變薄、連續(xù)性中斷，重度受損的RPE層完全缺失，分化的RPE細(xì)胞標(biāo)志物CRALBP免疫熒光微弱。

對(duì)TrkB－的小鼠視網(wǎng)膜分析發(fā)現(xiàn)［23-24］，視桿細(xì)胞的遷移和分化明顯比正常型慢，TrkB－小鼠視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞外節(jié)段明顯短于正常小鼠，出生后16 d的變異體與12 d的正常型在外節(jié)段的大小和視紫紅質(zhì)的量具有可比性，視桿細(xì)胞與內(nèi)層視網(wǎng)膜的信號(hào)通路受阻，證實(shí)了TrkB對(duì)于視桿細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的重要性。

Harada等［25］研究發(fā)現(xiàn)，BNDF通過(guò) TrkB 不僅可以發(fā)揮直接的神經(jīng)保護(hù)作用，而且可以促進(jìn) Müller細(xì)胞分泌BNDF、bFGF、CNTF間接地發(fā)揮作用，并且指出可能通過(guò) CaMKIIδ-Mash1信號(hào)途徑誘發(fā)出Müller細(xì)胞作為視網(wǎng)膜固有的祖細(xì)胞的潛在能力。

此外，TrkB在節(jié)細(xì)胞向中腦頂蓋和上丘順行運(yùn)輸外源性BNDF發(fā)揮重要的作用。Butowt等［26］利用TrkB抗體封閉其外部區(qū)域，當(dāng)這種抗體和放射標(biāo)記的BNDF一同注入小鼠眼球，BNDF的順行運(yùn)輸與對(duì)照組相比下降了至少50%。

2.2.3 TrkB受體與相關(guān)眼病及新型激動(dòng)劑 視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)是一種最常見(jiàn)的遺傳性致盲眼底病，各種原因?qū)е碌母泄饧?xì)胞凋亡是其病理學(xué)基礎(chǔ)，臨床表現(xiàn)為夜盲，逐漸的視力下降，視野縮小呈管狀視野，最終致盲。BDNF-TrkB對(duì)于保護(hù)感光細(xì)胞延緩RP的發(fā)展具有顯著的作用。將搭載BDNF的腺病毒注入大鼠玻璃體內(nèi)，其Müller細(xì)胞可表達(dá)BDNF，光照10 d后大鼠中央視網(wǎng)膜外核層保留71%，明顯高于對(duì)照組，并且視網(wǎng)膜保留了部分ERG反應(yīng)。

除了TrkB的主要配體 BDNF，7，8-二羥黃酮(7，8-Dihydroxyflavone，7，8-DHF)也具有強(qiáng)有力的持續(xù)的活化視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞 TrkB和其下游的 Akt、Erk1/2通路的作用［27］。7，8-DHF誘導(dǎo)的 TrkB活化對(duì)于氧化應(yīng)激、興奮性中毒引起的節(jié)細(xì)胞凋亡具有重要的保護(hù)作用。N-乙酰血清素(N-acetylserotonin，NAS)是人體內(nèi)褪黑素合成的中間產(chǎn)物。最近研究［28-29］也表明NAS和它的衍生物具有神經(jīng)保護(hù)性能，保護(hù)光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜變性的感受器細(xì)胞。NAS的衍生物N-［2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl ］-2-oxopiperi-dine-3-carboxamide(HIOC)與TrkB結(jié)合的效力明顯優(yōu)于NAS，HIOC對(duì)于光誘導(dǎo)的和中毒引起的視網(wǎng)膜退行性變具有很強(qiáng)的保護(hù)作用，這種化合物在血清和肝臟微粒體中有很好的穩(wěn)定性，其生物半衰期也明顯比NAS長(zhǎng)。它能夠通過(guò)血-腦屏障和血-視網(wǎng)膜屏障。HIOC被證實(shí)是TrkB穩(wěn)定且有效的刺激物，HIOC可能成為治療除了視網(wǎng)膜變性以外各種神經(jīng)變性疾病的非常有發(fā)展前景的藥物。

2.3 TrkC

2.3.1 TrkC受體的結(jié)構(gòu)和定位 TrkC是NT-3的主要受體，其在周圍神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他的組織都有表達(dá)，在視網(wǎng)膜，TrkC表達(dá)在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層、內(nèi)核層、神經(jīng)纖維層、外叢狀層和 Müller細(xì)胞［30］。TrkC 可分為完全型 TrkC(TrkC.FL)，通過(guò)選擇性剪接在位的TrkC可以形成縮短了的缺少激酶區(qū)域的TrkC.T1，其胞內(nèi)有不同的短小尾部，TrkC.T1的這些短小尾部一定程度上決定了其生物學(xué)功能［31］。

2.3.2 TrkC 蛋白質(zhì)作用特點(diǎn) 研究顯示［32］，NT-3-TrkC.FL能夠通過(guò)促進(jìn)出生后的小鼠多巴胺能無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞有絲分裂使其數(shù)量增加，細(xì)胞突起增多;對(duì)于光損傷導(dǎo)致的感光細(xì)胞凋亡具有顯著的保護(hù)作用，但是對(duì)于遺傳導(dǎo)致的感光細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用卻意義不大，這可能與NTF神經(jīng)保護(hù)作用的特異性有關(guān)［33］。TrkC.T1 和 TrkC.FL 共同表達(dá)于視網(wǎng)膜細(xì)胞上，但是其作用卻似乎背道而馳。Palko等［34］研究指出，過(guò)量表達(dá)TrkC.T1會(huì)使新出生的小鼠出現(xiàn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)和心臟缺陷，表現(xiàn)為小鼠的運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)的異常，類似于本體感覺(jué)缺陷。在眼科領(lǐng)域，Das等［35］對(duì)視網(wǎng)膜TrkC信號(hào)通路的研究顯示，縮短了的TrkC能夠抑制NT-3對(duì)酶聯(lián)型TrkC的作用，使其無(wú)法磷酸化發(fā)揮作用。過(guò)量的表達(dá)使視網(wǎng)膜細(xì)胞增殖減少，細(xì)胞類型也減少。

2.3.3 TrkC 受體與相關(guān)眼病 研究發(fā)現(xiàn)［36］，高眼壓使視網(wǎng)膜組織TrkC mRNA表達(dá)量迅速上升，TrkC.FL表達(dá)量無(wú)明顯變化，這說(shuō)明TrkC的另一亞型TrkC.T1表達(dá)增加，Northern blot分析證實(shí)了這一假設(shè)。盡管在正常情況下 TrkC在Müller細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞上表達(dá)，但在高眼壓情況下 Müller細(xì)胞上TrkC表達(dá)量上升而神經(jīng)節(jié)細(xì)胞則不會(huì)上升。

Bai等［37］的研究證實(shí)了這一點(diǎn)并且指出 TrkC.T1與青光眼引發(fā)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡有關(guān)，眼壓升高時(shí)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的 TrkC.T1表達(dá)量上升，TrkC.T1調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡，進(jìn)一步的研究顯示，TrkC(T1)－/－小鼠能夠抑制青光眼引起的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡。

綜上所述，對(duì)于NTF受體TrkA、TrkB和TrkC的定位，功能及其在眼底病變中的作用已經(jīng)有了比較明確的認(rèn)識(shí)，Trk受體新型激動(dòng)劑7，8-DHF、DHEA衍生物和HIOC的發(fā)現(xiàn)為眼底病變的治療提供了新的思路。但是，在退行性眼底病變過(guò)程中，受體蛋白質(zhì)表達(dá)的變化特點(diǎn)尚不清楚，NTF干預(yù)病程時(shí)機(jī)的選擇有待于對(duì)其進(jìn)一步的研究。

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