周宏萍，白秋江，鄭敏

(開灤總醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科；2.藥劑科，唐山 063000)

·藥物介紹·

HER2 陽性晚期乳腺癌治療新藥
——曲妥珠單抗共軛復(fù)合物

周宏萍1，白秋江2，鄭敏2

(開灤總醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科；2.藥劑科，唐山 063000)

曲妥珠單抗共軛復(fù)合物(T-DM1)是抗體和藥物的復(fù)合物,結(jié)合了曲妥珠單抗的抗腫瘤活性和DM1對HER-2有針對性的結(jié)合,有效地將曲妥珠單抗運送到靶點。臨床試驗表明,對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗耐藥的HER2陽性晚期乳腺癌有效,對于接受過曲妥珠單抗和紫杉烷類藥物治療的HER2陽性晚期乳腺癌的患者,T-DM1比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著延長無進(jìn)展生存期。對曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌患者,其耐受性更好并且更為有效,同時不會導(dǎo)致脫發(fā),不良反應(yīng)在可接受的范圍內(nèi)。

曲妥珠單抗共軛復(fù)合物；藥理學(xué)；藥動學(xué)；臨床試驗

HER2陽性晚期乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗治療出現(xiàn)原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥導(dǎo)致疾病進(jìn)展,目前尚無其他有效治療措施［1］。曲妥珠單抗共軛復(fù)合物(adotrastuzumab em tansine,T-DM1)是HER2靶向抗體共軛化合物,2013年2月26日美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療HER2陽性晚期乳腺癌,對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗耐藥者有效,可顯著延長患者無進(jìn)展生存期［2］,筆者就其藥理作用、藥動學(xué)、不良反應(yīng)、藥物相互作用及臨床試驗綜述如下。

1 藥理學(xué)

T-DM1包含人源化的抗-HER2 IgG1,曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1(1種美坦辛衍生物)通過穩(wěn)定的硫醚MCC［4-(N-馬來酰亞胺甲基)環(huán)己烷-1-羧酸］共價結(jié)合,Emtansine是指MCC-DM1復(fù)合物［3］。

T-DM1是HER2靶向抗體與藥物的共軛復(fù)合物。抗體為人源化抗HER2 IgG1,曲妥珠單抗,小分子細(xì)胞毒性藥物DM1是微管抑制劑。所有HER的細(xì)胞外區(qū)域都是由4個結(jié)構(gòu)上截然不同的“域”組成的,分別為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ。T-DM1不僅能與HER2受體IV域結(jié)合,還能調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的內(nèi)化和隨后的溶酶體降解,導(dǎo)致微管釋放包含DM-1細(xì)胞毒性的代謝產(chǎn)物。DM-1與微管蛋白結(jié)合中斷細(xì)胞的微管網(wǎng)絡(luò),造成細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。另外,體外研究顯示,與曲妥珠單抗相似,T-DM1能抑制HER2過度表達(dá)的人乳腺癌的HER2受體發(fā)信號,調(diào)節(jié)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用,并抑制HER2細(xì)胞外域泄出［4］。

2 藥動學(xué)

T-DM1靜脈滴注后符合線性兩室模型,從中央室一級消除。給予3.6 mg·kg-1靜脈滴注后,T-DM1和DM1的峰濃度(Cmax)出現(xiàn)在輸液結(jié)束時,分別為83.4μg·mL-1和4.61 ng·mL-1。DM1蛋白結(jié)合率為93%,是P-糖蛋白的底物［5］。

體外研究顯示,DM1主要由CYP3A4/5代謝,對主要的CYP酶無抑制或誘導(dǎo)作用,T-DM1代謝產(chǎn)物MCC-DM1、賴氨酸-MCC-DM1及DM1在血液中濃度很低［6］。

T-DM1的清除率為0.68 L·d-1,消除半衰期約為4 d。每3周給藥1次未發(fā)現(xiàn)蓄積。年齡、性別及腎功能對T-DM1的藥動學(xué)參數(shù)無影響。

3 臨床試驗

Ⅰ期臨床試驗中,HER2陽性28例,均為曾接受曲妥珠單抗治療但疾病仍進(jìn)展者,給予T-DM1起始劑量1.2 mg·kg-1,每3周1次,靜脈注射。結(jié)果最大耐受劑量為2.4 mg·kg-1,總體來說,耐受性好,很少因不良反應(yīng)需調(diào)整劑量或停藥?！?級的不良反應(yīng)發(fā)生率67.9%,13例患者部分反應(yīng)(46.4%),中位反應(yīng)持續(xù)時間18.6個月,6個月臨床有效率57.1%。試驗顯示T-DM1 2.4 mg·kg-1治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效,且耐受性良好［7］。

Ⅱ期臨床試驗中,HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者110例,曾使用曲妥珠單抗、拉帕替尼、蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、紫杉烷和卡培他濱,疾病仍進(jìn)展者。給予T-DM1 3.6 mg·kg-1,每3周1次,靜脈注射。結(jié)果客觀反應(yīng)率為34.5%(95%CI,26.1%～43.9%),臨床有效率48.2%(95%CI,38.8%～57.9%),中位無進(jìn)展生存期6.9個月(95%CI,4.2～8.4個月),中位反應(yīng)持續(xù)時間7.2個月(95%CI,4.6個月至不可估計)。確定HRE2陽性的患者(n=80)反應(yīng)率41.3%(95% CI,30.4%～52.8%),中位PFS 7.3個月(95%CI, 4.6～12.3個月)。不良反應(yīng)多為1～2級,≥3級的不良反應(yīng)以血小板減少(9.1%),疲乏(4.5%),疏松結(jié)締組織炎常見(3.6%)［8］。

另一項Ⅱ期臨床試驗中,HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或復(fù)發(fā)局部晚期乳腺癌患者隨機(jī)接受曲妥珠單抗和多西他賽(HT,n=70)或T-DM1(n=67),結(jié)果HT組無進(jìn)展生存期為9.2個月,T-DM1為14.2個月(危險比,0.59,95%CI,0.36～0.97)?？陀^緩解率HT組為58.0%(95%CI,45.5%～69.2%),T-DM1組為64.2%(95%CI,51.8%～74.8%)。3級以上不良反應(yīng)分加別為46.4%,90.9%,因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥分別為7.2%,40.9%,T-DM1嚴(yán)重不良反應(yīng)明顯低于HT組［9］。

Ⅲ期臨床試驗中,HER2陽性991例,均為曾接受曲妥珠單抗和紫杉烷類治療的晚期乳腺癌患者,隨機(jī)接受T-DM1或拉帕替尼合用卡培他濱。首要終點是無進(jìn)展生存期,總體死亡率和安全性。結(jié)果無進(jìn)展生存期T-DM1組為9.6個月,拉帕替尼合用卡培他濱組為6.4個月,疾病進(jìn)展或任何原因引起的死亡危險比0.65,95%CI,0.55～0.77(P<0.01)。到第二個中期分析時,中位總體生存率分別為(30.9%和25.1%,任何原因死亡的危險比0.68(95%CI,0.55～0.85)(P< 0.01)?？陀^緩解率T-DM1組(43.6%)也高于拉帕替尼合用卡培他濱組(30.8%)(P<0.01)。3級以上不良反應(yīng)拉帕替尼合用卡培他濱組(57%)高于TDM1組(41%)。T-DM1組血小板減少和轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率高。帕替尼合用卡培他濱組腹瀉、惡心、嘔吐及手足綜合征發(fā)生比例高。試驗表明T-DM1能明顯延長HER2陽性晚期乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期［10］。

4 不良反應(yīng)

嚴(yán)重不良反應(yīng)包括:肝毒性、左心室功能不全、胚胎致死毒性、肺毒性、變態(tài)反應(yīng)、血小板減少。

常見不良反應(yīng)(≥1%):中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少、疲乏、轉(zhuǎn)氨酶升高及發(fā)熱［8-10］。

5 藥物相互作用

未正式進(jìn)行藥物相互作用試驗。體外研究顯示DM1主要由CYP3A4代謝,少部分由CYP3A5代謝。應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A4抑制藥(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素及伏立康唑)合用。如必須合用,應(yīng)在上述強(qiáng)效CYP3A4抑制藥清除后(約3個半衰期后),再開始本藥的治療,如必須同時合用,應(yīng)密切監(jiān)測患者。

6 結(jié)束語

HER2陽性晚期乳腺癌患者治療手段有限,且常對曲妥珠單抗或帕珠單抗耐藥,導(dǎo)致疾病進(jìn)展,T-DM1對上述耐藥患者有效,能顯著延長患者無進(jìn)展生存期,臨床試驗效果與曲妥珠單抗合用多西他賽效果相當(dāng), T-DM1的上市為患者提供了1種全新的治療選擇。臨床使用中應(yīng)注意該藥的肝毒性及肺毒性。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.023

R979.1;R737.9

A

1004-0781(2014)01-0079-03

2013-03-18

2013-05-13

周宏萍(1978-),女,河北秦皇島人,主治醫(yī)師,學(xué)士,研究方向:婦科惡性腫瘤。電話：0315-3025705,E-mail：xique319@163.com。