仵文英，趙暖暖

(1.西安交通大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥劑科，西安 710004；2.西安交通大學醫(yī)學院藥學系，西安 710061)

氟尿嘧啶新型給藥系統(tǒng)研究進展

仵文英1，趙暖暖2

(1.西安交通大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院藥劑科，西安 710004；2.西安交通大學醫(yī)學院藥學系，西安 710061)

介紹抗腫瘤藥物氟尿嘧啶緩/控釋給藥系統(tǒng)的研究進展。其藥物載體主要有天然高分子如殼聚糖和清蛋白等,以及合成高分子如脂肪族聚酯類和聚氰基丙烯酸酯等。闡明不同載體所制備制劑的特點,存在的問題。緩/控釋給藥系統(tǒng)是抗腫瘤藥物理想的給藥體系,廣泛應用于臨床,但該類劑型尚有許多問題有待解決。

氟尿嘧啶；緩控釋給藥系統(tǒng)；癌癥

氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)自問世以來,廣泛應用于臨床,是用于治療消化道癌癥的首選藥物,臨床上主要用于治療胃癌、肝癌、腸癌等多種癌癥［1］。多年的臨床實踐證明,無論是單獨使用還是與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用,5-FU的抗腫瘤療效確切。但5-FU在體內半衰期短、脂溶性低、口服吸收不完全、生物利用度低等對臨床療效有一定影響。近年來,國內外學者通過化學修飾或將5-FU包裹于不同載體材料,對5-FU納米粒給藥體系進行了大量的研究,使其靶向于病灶部位并降低毒副作用。筆者對近年來國內外載5-FU納米粒的應用研究綜述如下。

1 以天然高分子為載體材料制備5-FU納米粒

天然高分子材料是人類最早使用的醫(yī)用材料,具有良好的生物相容性、生物可降解性、生物多功能性；來源豐富,價格低廉,是醫(yī)用材料中不可缺少的組成部分,常用的有殼聚糖、明膠、清蛋白等。

1.1 以殼聚糖為載體 孔璐等［2］運用聚合物交聯(lián)法制備了殼聚糖載5-FU納米粒,粒徑為120～150 nm,分散性良好,載藥量(31.000±0.001)%；將納米粒注入兔體內后,初期突釋約在1.5 h,隨即進入緩釋相,時間長達48 h；半衰期為66.9 min,與5-FU注射液(5.6 min)相比明顯延長。表明殼聚糖可改變5-FU的體內藥動學行為,具有良好的緩釋作用。張丹瑛等［3］在制備載藥納米粒時加入了聚天冬氨酸,通過離子凝膠化反應制得殼聚糖-聚天冬氨酸-5-FU納米粒,并比較了與5-FU原藥在小鼠肝臟中的藥物濃度。結果顯示,原藥組在肝臟中的峰濃度(Cmax)出現在灌胃后約2 h,載藥納米粒組經小鼠灌胃后,肝臟中藥物質量濃度呈現出三峰型,在0.25 h即達到一個Cmax,此后Cmax分別約出現于4 h和16 h,16 h時達最高峰；殼聚糖-聚天冬氨酸-5-FU納米粒的肝臟中Cmax降低,肝臟中濃度-時間曲線下面積明顯增加。結果說明殼聚糖-聚天冬氨酸-5-FU納米粒能延緩5-FU在肝臟內的分布。

YAN等［4］采用乳化溶劑擴散法制備的N-琥珀酰殼聚糖包載5-FU(5-FU-Suc-Chi)納米粒,24 h內釋放量達61%,血漿半衰期短。體內試驗顯示,5-FU-Suc-Chi納米粒對小鼠實體瘤S180的腫瘤增長有明顯的抑制作用。在荷瘤小鼠中的組織分布結果顯示,藥物主要濃集于腫瘤組織和肝臟,少量存在于腎臟和脾臟中,心和肺中有微量藥物,大大減少了對心和肺的毒性。CHENG等［5］合成了載5-FU半乳糖化殼聚糖納米粒,結果顯示,5-FU和GC的質量比為10∶1時,納米粒的包封率最大,為(81.82±5.32)%,載藥量為(6.12±1.36)%,粒徑為(35.19±9.50)nm,Zeta電位為+(10.34±1.43)mV。GC/5-FU納米粒為持續(xù)釋放體系,具有劑量和時間依賴性,與其他類型的細胞相比對肝癌細胞有更高的細胞毒性。GC/5-FU的體內分布顯示在肝癌組織中累積量最大,分別為正常肝、腎、心臟和血液組織的8.69,23.35,79.96,85.15倍,表明肝癌細胞為納米粒的主要作用靶點。研究表明GC/ 5-FU納米粒對小鼠原位肝癌實體瘤具有明顯的生長抑制作用。

1.2 以清蛋白為載體 WILSON等［6］采用凝聚法制備了基于清蛋白的5-FU納米粒。調整5-FU與聚合物不同的投料比,載藥量可達19.8%。平均粒徑141.9 nm,表面電荷為-30.3 mV。載藥納米粒的體外釋放為雙相模型,不同的藥脂比,24 h累計釋放量范圍為75.12%～97.24%。對Hela細胞進行噻唑藍實驗顯示,與游離藥物相比,載藥納米粒表現出較強的細胞毒性。MAGHSOUDI等［7］采用相分離法制備牛血清清蛋白載5-FU納米粒,以包封率為指標,通過正交設計,納米粒的最佳制備條件為(2 mg·mL-1)5-FU 2 m L,乙醇3.7m L,戊二醛176μL,然后加入牛血清清蛋白(albumin from bovine serum,BSA)200 g,pH為8.4,孵育30 min。實驗發(fā)現pH對藥物包封率有顯著影響,而對戊二醛的量無影響。最佳條件下制備的納米粒粒徑和Zeta電位分別為210 nm,-31.7 mV。5-FU-BSA納米粒在實驗條件下可持續(xù)釋放20 h,所以這種膠態(tài)聚合物可以作為藥物的緩釋載體。

劉志超等［8］通過體內抑瘤試驗研究了聚乙二醇(polyethlene glycol,PEG)修飾的5-FU磁性清蛋白微球(PEG-5-FU-MAMS)和5-FU磁性清蛋白微球(5-FUMAMS)對肝臟的被動靶向性,結果顯示PEG-5-FUMAMS組和5-FU-MAMS組肝臟中藥物濃度明顯高于游離5-FU組(P<0.01),PEG-5-FU-MAMS組肝臟中藥物濃度明顯低于5-FU-MAMS組(P<0.05),說明經PEG修飾后納米粒對肝臟的被動靶向作用明顯減弱,有效地減輕了藥物對肝臟的毒副作用。

2 以合成高分子為載體材料制備5-FU納米粒

與天然高分子比較,合成生物可降解高分子具有更多的優(yōu)點。合成材料通過控制條件,可大批量生產,通過簡單的改性,可獲得廣泛的性能,因此合成生物可降解材料在生物醫(yī)學領域中的應用更為廣泛。

2.1 以脂肪族聚酯類為載體 王錫山等［9］采用復乳法將5-FU包裹于可生物降解性高分子聚合物聚乳酸-羥基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid,PLGA),并于其表面以親水基團PEG修飾,以達到適于體內長循環(huán)的載藥體系。制得的納米粒平均粒徑為310 nm,5-FU載藥量15.4%,可緩釋5 d。陳國廣等［10］采用復乳化-溶劑揮發(fā)法結合高壓均質法制備5-FU-PLGA納米粒,制得圓整的類球形實體粒子,平均粒徑為85.4 nm,載藥量(12.4±0.7)%,包封率(64.1±5.3)%,體外釋藥符合Higuchi方程:Q=0.058 5 t1/2+0.087(r= 0.992 3)。表明所制5-FU納米粒具有明顯的緩釋作用。

黃開紅等［11］以聚乳酸(polylactic acid,PLA)作為基質材料,采用超聲乳化-溶劑揮發(fā)法制備PLA包載5-FU的納米微粒(5-FU-NPs)。電鏡觀察5-FU-NPs為表面光滑的球形微粒,粒徑均值為191.1 nm,5-FUNPs載藥率為15.2%。體外噻唑藍試驗顯示5-FUNPs作用明顯優(yōu)于5-FU(P<0.05)。體內抑瘤試驗表明5-FU-NPs療效顯著,量-效關系明顯,且毒性降低。隨后黃開紅等［12］用抗VEGF單克隆抗體與已制備的5-FU聚乳酸納米微粒(5-FU-NPs)以化學耦聯(lián)法制備具有靶向功能的5-FU免疫納米粒(5-FU-Ab-NPs),得規(guī)則球形納米粒,粒徑為(202±23)nm,5-FU-Ab-NPs具有免疫導向和緩釋雙重功能,有利于提高腫瘤局部藥物濃度。胡云霞等［13］采用超聲乳化法制備聚乳酸載藥納米微粒,并用O-羧甲基殼聚糖對微粒表面進行修飾。納米微粒的平均粒徑為50 nm,在磷酸鹽緩沖溶液中釋放時間可達12 d。PLA/O-CMC納米微粒對胃癌、乳腺癌和結腸癌3種腫瘤細胞的抑制率分別可以達到72.8%,77.3%和75.6%。

LI等［14］采用乳化/溶劑蒸發(fā)法制備了O/W型羧基聚(ε-己內酯)載5-FU納米粒,粒度分布均勻(平均粒徑70～100 nm),Zeta電位分析表明,納米粒的表面負電荷隨羧基濃度的增加而增加。5-FU的最大載藥量為14.39%,包封率為42%。體外釋藥可得到良好控釋行為,穩(wěn)定釋藥可達96 h。ORTIZ等［15］以界面配置法制備了聚-ε-己內酯包載5-氟尿嘧啶納米粒(5-FU-PCL-NPs),并將其與噬菌體E基因相結合以增強5-FU在晚期或復發(fā)性結腸癌的療效。結果顯示,5-FU-PCL-NPs對結腸癌細胞的增長抑制率是原藥的40倍,E基因與納米粒聯(lián)合后表現出強的協(xié)同抗增殖效應,體現了聯(lián)合治療的潛在應用價值。

2.2 以聚氰基丙烯酸酯為載體 吳恒等［16］采用透析法以生物可降解材料Pluronic P105-PAGA共聚物制備5-FU納米粒,以包封率和載藥量為指標優(yōu)化處方,納米粒平均粒徑為175 nm,載藥量為22.37%,包封率為95.26%,有突釋現象,體外12 h累積釋放率為80.4%。李湘斌等［17］以聚氰基丙烯酸正丁酯為載體,采用乳化法制得的載5-FU納米微粒呈規(guī)則球形,平均粒徑(86±15)nm,載藥量為23.2%,包封率為51.6%。說明聚氰基丙烯酸正丁酯是一種極具潛力的抗腫瘤納米藥物。

李偉等［18］采用乳液聚合技術,制備了5-FU聚氰基丙烯酸正丁酯納米球,載藥量為41%,平均粒徑為(181±17)nm,體外實驗顯示,納米球體外釋放呈兩相特征,緩釋相約9 h,表明α-氰基丙烯酸正丁酯納米球能作為5-FU的緩釋載體。

3 其他

梁春麗等［19］研究5-FU固體脂質納米粒(5-FUSLN)腹腔內化療對S180腹水瘤小鼠的抑瘤作用。與5-FU溶液組比較,5-FU-SLN組小鼠體質量有所增加,平均生存時間延長。5-FU-SLN腹腔化療延長了荷瘤小鼠生存期,對腹腔內腫瘤細胞的抑制作用較持久,并能有效抑制腫瘤細胞的轉移。

RAGAB等［20］以PluronicF68和β-環(huán)糊精為載體制備了包載5-FU的磁性納米粒,優(yōu)化處方后制得納米粒的平均粒徑為(293.00±14.65)nm,聚合物的組成和藥物的初濃度對包封率的影響比較明顯。體外釋放研究發(fā)現,載藥納米粒釋藥近似符合Peppas釋藥模型,R2為0.85～0.99,具有一定的緩釋效果。體外抑瘤實驗結果顯示,載藥納米粒對A549肺癌細胞系的殺傷作用呈劑量依賴性。

喬宏志等［21］采用平衡透析法制備氟尿嘧啶-聚酰胺-胺G5.0復合物(5-FU-PAMAM),研究PAMAM對5-FU的結合能力。結果顯示,5-FU與PAMAM G5.0的物質的量比在250附近達到最大結合,制備的復合物粒徑為(30.2±4.9)nm。大鼠灌胃給予復合物組的Ka和Cmax均較混懸液組有顯著增加(P<0.01),AUC0-∞是混懸液組的1.37倍。研究表明PAMAM能顯著增加5-FU的口服吸收,提高5-FU制劑的生物利用度。

4 結束語

根據近年的研究成果,5-FU納米粒具有良好的緩/控釋性、靶向性,并顯現出良好的抗動物癌癥模型等效果,但5-FU緩控釋給藥系統(tǒng)目前僅停留于體外和動物研究,尚不能應用于臨床。其實際應用與基礎研究存在一定距離,主要原因在于給藥體系的載藥量和包封率低,在體內環(huán)境中載體藥物難以檢測。因此,開發(fā)和制備有代表性的5-FU載體并深入探討生物降解、藥物持續(xù)定向傳遞和釋放等問題,將成為5-FU新型給藥系統(tǒng)的研究熱點。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.022

R979.1;TQ460.6

A

1004-0781(2014)01-0076-03

2013-04-16

2013-07-09

仵文英(1954-),女,陜西西安人,主任藥師,學士,從事藥劑學和靶向制劑研究。電話：029-87679282,E-mail：wwy0413@126.com。