郭 慶，程 凱綜述，石群立審校

0 引 言

信號分子可逆性的磷酸化修飾在細胞信號轉(zhuǎn)導過程中起到關鍵性作用，蛋白激酶/蛋白磷酸酶作為細胞內(nèi)信號直接或間接的的靶酶，通過其磷酸化的程度調(diào)控其他蛋白或酶類的活性。正常情況下，蛋白激酶和蛋白磷酸酶保持著動態(tài)的平衡，維持細胞內(nèi)信號的正常轉(zhuǎn)導。如果這種平衡被打破，蛋白激酶活性異常增高，則可導致腫瘤的發(fā)生［1］。鑒于蛋白激酶/磷酸酶平衡的重要性，有關蛋白磷酸酶功能方面的研究也取得了很多突破性的進展［2］。

蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)是一類結構復雜的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，PP2A活性的抑制被認為是細胞惡性轉(zhuǎn)化和異常增殖的先決條件［3］。蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A，CIP2A)是2007年發(fā)現(xiàn)的與PP2A相互作用的內(nèi)源性抑制劑，抑制PP2A介導的c-Myc的N端62位點的磷酸化，穩(wěn)定c-Myc蛋白的過表達，從而維持腫瘤的惡性表型。

1 CIP2A的發(fā)現(xiàn)與結構

CIP2A又稱為KIAA1524或P90腫瘤相關蛋白。2000年Nagase等［4］從小片段人胎腦cDNA文庫中克隆出KIAA1524基因，又名P90，將其定位于染色體 3q13.13。2007 年 Junttila等［5］首次發(fā)現(xiàn)一個相對分子質(zhì)量約為90 000的蛋白，能和PP2A相互作用，質(zhì)譜鑒定該蛋白即為上述的P90蛋白。目前，將KIAA1524/P90/CIP2A統(tǒng)一稱為CIP2A。

CIP2A基因定位于染色體3q13.13，DNA長度約為38.8 kb，mRNA 長為 4284 bp，含有 21 個外顯子，有一個編碼905個氨基酸的開放讀碼框，蛋白質(zhì)相對分子質(zhì)量為102000，定位于細胞質(zhì)。核苷酸序列分析顯示，該基因5'端非轉(zhuǎn)錄區(qū)富含G、C殘基，其轉(zhuǎn)錄起始區(qū)含有一個終止密碼子TAA，3'端非編碼區(qū)包含有2個AATAAA多聚腺苷酸信號和6個拷貝數(shù)的 ATTTA 序列［6］。

2 CIP2A在信號轉(zhuǎn)導中的作用及高表達機制

2.1 CIP2A是與PP2A和c-Myc相互作用的內(nèi)源性蛋白 PP2A作為一種天然的腫瘤抑制因子近年來被人們關注。全酶由異三聚體構成，包括結構亞基PR65/A、調(diào)節(jié)亞基 B和催化亞基 PP2Ac/C［7］。其在機體內(nèi)能拮抗大多數(shù)蛋白激酶的活性，有望成為腫瘤治療的新靶點［8-9］。原癌基因c-Myc是一種位于細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，c-Myc蛋白過表達可以促進正常細胞的惡性轉(zhuǎn)化，最終導致腫瘤的形成。c-Myc有2個負責其穩(wěn)定性和降解周期的磷酸化位點:Ser 62(S62)和Thr(T58)，通過在這2個保守殘基上發(fā)生的一系列磷酸化事件來完成效應通路的調(diào)節(jié)［10］。S62位點磷酸化和T58位點去磷酸化的狀態(tài)對于維持c-Myc蛋白的穩(wěn)定性起到關鍵性作用，而S62位點去磷酸化的c-Myc泛素化后易被蛋白酶體降解。

2007年Junttila等［5］利用免疫共沉淀結合高通量質(zhì)譜肽序檢測的方法發(fā)現(xiàn)CIP2A與PP2A復合體的結構亞基PR65相互作用，并共同定位于細胞質(zhì)，少部分位于細胞核，提示了CIP2A蛋白是一個與PP2A相互作用的內(nèi)源性蛋白。并且進一步研究發(fā)現(xiàn)CIP2A蛋白的461位至533位氨基酸的缺失，將會導致其與PR65結合的能力喪失，表明CIP2A蛋白的461位至533位氨基酸在和PP2A相互作用的過程中很重要。同時，在惡性腫瘤中CIP2A可以負性調(diào)節(jié) PP2A 的活性［5］。另一方面，Arnold和Sears［11］研究表明，與野生型的 c-Myc相比，S62 位點突變的c-Myc與CIP2A結合明顯減少，而與PP2A的結合沒有變化，說明S62位點對于維持CIP2A和c-Myc之間的結合至關重要。目前關于c-Myc和CIP2A啟動子之間相互結合的區(qū)域并不十分清楚，全基因組表達譜分析顯示［5］，CIP2A啟動子區(qū)域存在與 c-Myc結合位點的基因有 12個(12/76)。Khanna等［12］發(fā)現(xiàn) CIP2A 啟動子 -2000/-50結構區(qū)域并沒有受到c-Myc基因抑制物的影響，提示CIP2A基因的c-Myc基因反應原件可能位于近端啟動子區(qū)域之外。CIP2A作為PP2A和c-Myc結合的關聯(lián)蛋白，選擇性的抑制與c-Myc相互作用的PP2A活性，通過抑制PP2A對c-Myc的S62位點的去磷酸化而對c-Myc起到穩(wěn)定作用。

2.2 c-Myc和CIP2A之間的正反饋調(diào)節(jié) Junttila等［5］將CIP2A siRNA轉(zhuǎn)染宮頸癌Hela細胞株，72 h后發(fā)現(xiàn)CIP2A蛋白表達缺失，c-Myc蛋白表達明顯下調(diào)，同時 S62-p-Myc蛋白也明顯減少;利用抗CIP2A siRNA的cDNA與CIP2A siRNA共同轉(zhuǎn)染Hela細胞，CIP2A蛋白水平上升并阻止c-Myc蛋白下調(diào)。同樣，Khanna等［12］用免疫印跡的方法分析胃腺癌AGS細胞株中轉(zhuǎn)染CIP2A siRNA 72 h后c-Myc蛋白的表達水平，發(fā)現(xiàn)CIP2A的缺失導致了c-Myc蛋白表達水平的顯著下降。另外，CIP2A在胃癌 MKN-28細胞株中也能促進 c-Myc蛋白的表達。

另一方面，c-Myc也能促進 CIP2A的表達。Khanna等［12］利用 c-Myc siRNA轉(zhuǎn)染 AGS細胞株、MKN-28細胞株和纖維肉瘤HT1080細胞株后，采用免疫印跡技術檢測發(fā)現(xiàn)c-Myc基因沉默明顯降低了CIP2A mRNA和CIP2A蛋白的表達水平，進一步用c-Myc基因抑制劑10058-F4處理AGS細胞，同樣觀察到c-Myc的缺失引起CIP2A mRNA和CIP2A蛋白的顯著下調(diào)，隨后用c-Myc基因活化劑作用于AGS細胞，CIP2A mRNA的水平顯著上升。Wang等［13］用c-Myc-Max異源二聚體抑制劑處理AGS細胞和MKN-28細胞株，結果顯示 CIP2A mRNA和c-Myc靶基因核素的表達水平均受到抑制。以上均顯示c-Myc可能在轉(zhuǎn)錄和翻譯的水平上影響CIP2A的表達。同時大量的研究也表明［14-16］，CIP2A和c-Myc在腫瘤組織中的表達水平具有明顯的相關性。

CIP2A促進c-Myc的穩(wěn)定性和表達，c-Myc也能促進CIP2A的表達，兩者之間相互的作用構成了一個正反饋環(huán)路。CIP2A通過抑制c-Myc蛋白S62位點去磷酸化，使 c-Myc蛋白穩(wěn)定性增強，通過c-Myc蛋白的S62位點磷酸化累積，反過來又促進了CIP2A的升高，c-Myc和CIP2A之間的正反饋作用導致信號不斷放大，最終使Myc基因介導的細胞反應和致癌活性持續(xù)增強，為惡性腫瘤的發(fā)生提供了一個潛在的機制?；趦烧咴诎┌Y發(fā)生發(fā)展中的重要作用，打破正反饋通路，抑制CIP2A和c-Myc的過表達有可能成為一個有效的腫瘤治療手段。

2.3 CIP2A 與 p-Akt(phospho-Akt)PI3K/Akt通路是一個經(jīng)典抗凋亡、促存活的信號轉(zhuǎn)導途徑，p-Akt作為其中的重要分子，通過多種途徑抑制細胞凋亡［17］。Chen等［18］發(fā)現(xiàn)肝細胞癌對化療藥物硼替佐米(Bortezomib)的耐藥性和 CIP2A的過表達有關，CIP2A負性調(diào)控肝細胞癌中Akt相關的PP2A活性，在對 Bortezomib敏感的肝癌(Hep3B、Huh-7和SK-Hep1)細胞株中，Bortezomib能下調(diào)CIP2A蛋白的表達，從而上調(diào)Akt相關的PP2A的活性，p-Akt失活，導致細胞凋亡;而在Bortezomib抗性的肝癌PLC5細胞株中，Bortezomib則不能下調(diào) CIP2A蛋白，也不能上調(diào)PP2A活性，p-Akt被激活，凋亡受到抑制。進一步研究顯示:當利用siRNA沉默耐藥細胞株PLC5的CIP2A基因后，Bortezomib仍能上調(diào)PP2A活性，恢復該細胞株對Bortezomib的敏感性?？傊?，CIP2A抑制PP2A依賴的Akt失活從而決定了Bortezomib 抗性的產(chǎn)生［18］。

2.4 CIP2A在腫瘤中高表達的機制 除了上文所述的CIP2A蛋白和c-Myc蛋白之間的正反饋機制導致CIP2A蛋白在癌細胞中高表達之外，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)介導的MEK1/2-ERK MAPK信號通路刺激CIP2A啟動子活性，也可導致其在惡性腫瘤細胞中過度表達。Khanna等［19］用MEK1/2和 EGFR抑制劑轉(zhuǎn)染 AGS細胞株，結果顯示AGS細胞株均出現(xiàn)CIP2A mRNA表達下調(diào)的現(xiàn)象;進一步利用EGFR-MEK1/2信號通路激活劑(佛波醇TPA)轉(zhuǎn)染AGS細胞系，發(fā)現(xiàn)CIP2A mRNA的表達量比空白對照組升高3倍，表明EGFR介導的MEK1/2-ERK MAPK信號通路在CIP2A過表達過程中有重要作用，且研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子 E26轉(zhuǎn)錄因子-1(E26 transformation specific-1，Ets-1)介導MEK-ERK信號通路對CIP2A進行調(diào)節(jié)，MEK1/2激酶通過Ets 1正向調(diào)節(jié)CIP2A啟動子活性和蛋白質(zhì)表達，并且CIP2A啟動子-60 bp至-30 bp之間的Ets 1位點對其活性和高反應性必不可少［19］。Zhao等［20］發(fā)現(xiàn)胃癌中 CIP2A 的高表達可能和幽門螺桿菌有關，幽門螺桿菌感染產(chǎn)生的細菌癌蛋白CagA經(jīng)Src激酶磷酸化并通過Ras/MAPK/ERK信號通路參與CIP2A的上調(diào)，胃癌中螺旋桿菌感染產(chǎn)生的CagA蛋白可能是引起CIP2A蛋白高表達的一個重要原因。

3 CIP2A的生物學功能

3.1 CIP2A與細胞的增殖和惡性轉(zhuǎn)化 既然PP2A活性受到抑制可以促進細胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化，并且CIP2A又是一種內(nèi)源的PP2A抑制劑，很多學者開始探討CIP2A和細胞增殖及惡性轉(zhuǎn)化的關系。Junttila等［5］最先報道Hela細胞中CIP2A的表達降低后，細胞在軟瓊脂上生長并形成集落的能力下降，并且在重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠背部形成腫瘤的概率也降低，提示CIP2A表達下調(diào)可引起細胞增殖能力減弱;同時利用siRNA干擾技術發(fā)現(xiàn)CIP2A的缺失能顯著抑制Hela細胞的增殖等。此外，利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體向鼠胚胎成纖維細胞(mouse embryonic fibroblasts，MEFs)中轉(zhuǎn)染CIP2A和RasV12的編碼基因，結果顯示單獨過表達CIP2A并不能使MEFs發(fā)生轉(zhuǎn)化，但當CIP2A和Ras共同表達時，能顯著增加轉(zhuǎn)染Ras(RasV12)的MEFs的轉(zhuǎn)化增殖能力［5］。在人源的成纖維HEK-TERV細胞株中，CIP2A能取代小T抗原誘其發(fā)生完全轉(zhuǎn)化，提示CIP2A能夠維持細胞惡性表型，促進細胞錨定非依賴性生長和體內(nèi)惡性腫瘤的形成，在腫瘤細胞的增殖和誘導轉(zhuǎn)化的過程中起到重要作用。后來，很多研究者也都有類似的報道，包括Wang等［21］發(fā)現(xiàn)CIP2A在急性髓細胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)HL60細胞株中的高表達能促進細胞增殖、抑制細胞分化和凋亡，用CIP2A siRNA沉默CIP2A的表達后，AML細胞中PP2A活性恢復，HL60細胞生長速度減慢，克隆形成能力下降。

3.2 CIP2A與細胞衰老、細胞凋亡 近年來有研究表明，CIP2A在癌細胞中缺失可能誘導細胞衰老，導致細胞不能繼續(xù)增殖，CIP2A表達下調(diào)具有誘導細胞生長阻滯的潛在機制［22］。因此，CIP2A作為一個新的治療靶點通過抑制細胞增殖可能為化療或放療(腫瘤的治療)提供一個新的契機。Li等［22］發(fā)現(xiàn)，β-Gal(衰老細胞特異性的標記)在轉(zhuǎn)染CIP2A siRNA的AGS細胞株中染色陽性率為30%，而在對照組AGS細胞株中陽性率僅有5%，提示在AGS細胞中干擾CIP2A蛋白能促進細胞衰老;但同時發(fā)現(xiàn)，在其他幾種胃癌細胞株(Hela，HCT116P53+/+，HCT116P53-/-，HGC-27，KATO-III，BGC-823)中干擾CIP2A蛋白，沒有發(fā)現(xiàn)細胞衰老的現(xiàn)象。關于CIP2A蛋白是否只在特定的細胞株中阻滯細胞衰老及CIP2A蛋白和衰老的關系還待更加深入的研究。

如前所述，肝細胞癌中CIP2A能上調(diào)Akt并保護細胞免受Bortezomib誘導的細胞凋亡［23］。Bcl-2作為細胞凋亡研究中最受重視的癌基因之一，能抑制凋亡并和傳統(tǒng)癌癥治療中的耐藥性有關［24］。Fang等［25］發(fā)現(xiàn)在卵巢癌A2780和SKOV3細胞株中敲除CIP2A基因，更容易引起紫杉醇誘導的凋亡;同時，CIP2A的缺失降低了Bcl-2蛋白和p-AKT蛋白的表達，這些結果說明CIP2A可能通過調(diào)控Bcl-2和AKT的活性介導細胞凋亡。

最近發(fā)現(xiàn)CIP2A抑制了死亡相關蛋白激酶(death-associated protein kinase，DAPK)誘導的凋亡，當層粘連蛋白netrin-1缺失時，配體依賴性受體UNC5H2(uncoordinated gene 5H2)和DAPK先形成一個蛋白復合物，并且由于netrin-1的缺失，導致UNC5H2胞內(nèi)凋亡結構域ZU5暴露出來，PP2A通過ZU5凋亡結構域招募到復合物中形成一個大分子蛋白質(zhì)復合體，并通過去磷酸化激活DAPK，從而誘導細胞凋亡［26］。CIP2A作為與PP2A的結構亞基PR65的相互作用因子，其過表達時PP2A不能通過ZU5與DAPK結合，DAPK通過自我磷酸化而失活，從而抑制凋亡。人胚腎HEK293T細胞株中CIP2A過表達可有效防止UNC5H2誘導的細胞凋亡，而CIP2A沉默后 UNC5H2誘導的細胞凋亡增加［26］。所以，CIP2A可能是UNC5H2誘導細胞凋亡的負性調(diào)節(jié)因子。

3.3 CIP2A與細胞分化 早在1994年Eckhardt等［27］就報道過HL60細胞株中MYC的缺失能引起細胞的分化，而CIP2A作為一個能夠穩(wěn)定c-Myc蛋白的癌基因，它與細胞分化的關系也被越來越多的研究者關注。Li等［22］發(fā)現(xiàn)干擾具有分化潛能的HL60細胞株中CIP2A蛋白的表達后，大約30%的細胞體積增大，核質(zhì)比增加，具有晚期早幼粒細胞的特征，而對照組95%以上的都是原始粒細胞，提示CIP2A表達下調(diào)具有誘導細胞分化的潛能。但是究竟是由于CIP2A蛋白缺失還是由CIP2A缺失引起MYC表達水平的下降亦或是2種蛋白直接作用的正反饋機制引起的HL60細胞株的分化，目前還不清楚。但是這種機制也為AML的治療提供了一個可能的治療靶點。

4 CIP2A的表達與疾病的關系

4.1 CIP2A與實體瘤 CIP2A在多數(shù)良性組織中不表達或者低表達，而在多種惡性腫瘤中均為高表達，包括胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、肝癌等。在胃癌中，Li等［22］于 2008年報道，92%(34/37)的胃癌標本能夠檢測到CIP2A mRNA，而癌旁正常胃黏膜只有27%(10/37)的標本檢測到CIP2A mRNA，且mRNA表達量與癌組織相比明顯減弱。在乳腺癌中，C?me等［28］于 2009年報道，CIP2A蛋白在39%(13/33)的乳腺癌標本中過表達，同時，CIP2A mRNA陽性表達和淋巴結陽性、增值指數(shù)Ki-67的表達和P53的突變均正相關。在肺癌中，Dong等［14］在 2011 年報道，82.8%(24/29)的肺癌組織中CIP2A mRNA的含量高于對應正常肺組織，72.2%(65/90)的肺癌標本中CIP2A蛋白過表達，并且陽性表達提示預后差。Xu等［29］研究也發(fā)現(xiàn)，CIP2A在非小細胞肺癌中和在對應周圍正常肺組織中的表達具有顯著性差異(P＜0.05)，CIP2A在非小細胞癌中的表達和TNM分期有關，且CIP2A是非小細胞肺癌患者獨立的預后因素。在卵巢癌中，B?ckelman等［30］報道 CIP2A 在卵巢癌中的高表達量和生存時間短、組織級別高有關，并且可能成為判斷Ⅱ型卵巢癌的新指標。Fang等［25］報道CIP2A在68.48%(63/92)的卵巢漿液性癌、63.64%(21/33)的卵巢子宮內(nèi)膜癌、52.17%(12/23)的卵巢黏液性癌和100%(4/4)的透明細胞癌中均呈陽性表達，同時CIP2A的陽性表達和高的FIGO分期和組織分級有關。在前列腺癌中，Vaarala等［31］報道CIP2A在前列腺癌標本中的表達明顯高于正常前列腺增生的標本，且高表達和腫瘤的低分化和高風險有關。除此之外，CIP2A在食管癌、肝癌、頭頸部鱗狀細胞癌、結腸癌、口腔鱗狀細胞癌、宮頸癌、腎細胞癌中都有高表達。

4.2 其他 在 AML中，Wang等［21］發(fā)現(xiàn) CIP2A mRNA在初診和復診的AML患者中陽性率分別為77.14%(54/70)和78.57%(11/14)，明顯高于完全緩解的患者和健康人群(P＜0.01)，提示CIP2A的表達水平有可能成為預測AML患者治療后是否會復發(fā)的一個標志。在類風濕性關節(jié)炎中，Lee等［32］報道CIP2A在類風濕滑膜纖維母細胞和滑膜組織中過表達，且CIP2A mRNA的表達和滑膜纖維母細胞的侵襲性和類風濕關節(jié)炎破壞程度呈正相關。在神經(jīng)組織中，CIP2A的表達主要分布在神經(jīng)祖細胞分布較多的腦室周圍［33］。

5 結語和展望

CIP2A在人類多種惡性腫瘤中高表達，通過抑制PP2A對c-Myc蛋白第62位絲氨酸去磷酸化穩(wěn)定c-Myc的表達水平，維持細胞惡性表型，抑制細胞衰老和凋亡，促進細胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化。CIP2A作為新的候選癌基因，在腫瘤中的作用機制仍不十分清楚。今后還應進一步探索其與腫瘤發(fā)生發(fā)展及惡性特征的關系，為癌癥的早期診斷和分子靶向治療提供新思路。

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