李 萌，呂仕超綜述，吳美芳，張軍平審校

0 引 言

心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)是指心肌間質(zhì)中膠原成分過度沉積，各型膠原含量增加、比例失調(diào)、空間位置重新排布的一種病理過程［1］。引起MF的原因很多，主要包括壓力超負荷、免疫損傷、缺血以及高糖，通常涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、膠原生成系統(tǒng)、膠原降解系統(tǒng)、細胞凋亡、炎癥反應以及多種心血管活性物質(zhì)、細胞因子、信號轉(zhuǎn)導通路等多種機制。MF作為多種疾病的共同病理結(jié)果，最終都將導致心肌僵硬度增加、心室舒張功能減退、冠狀動脈血流儲備下降、嚴重室性心律失常，甚至引起猝死。因此，選擇合適的模型是MF研究的首要條件，在MF的病理特征、發(fā)病機制、診斷及治療研究中具有重要的意義。本文就多種MF動物模型的建立方法作一綜述，期望為深入研究其發(fā)病機制以及探索其防治方法提供參考。

1 壓力超負荷誘導的MF模型

壓力超負荷誘導的MF模型主要有自發(fā)性高血壓模型、腎血管性模型、部分縮窄腹主動脈模型、外源性誘導模型。雖然模型種類較多且各具特點，但其MF發(fā)生發(fā)展的主導機制一致，都是以激活RAAS為主。

1.1 自發(fā)性高血壓模型 大鼠的自發(fā)性高血壓屬于多基因遺傳病。目前最常用的是1963年Okamoto用自發(fā)高血壓Wistar大鼠培育而成的近交系—京都種自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat，SHR)。該品種高血壓發(fā)生率高，在SHR生長早期，其血管阻力持續(xù)增加，血壓升高，激活RAAS，導致MF的發(fā)生。一般于出生后第5周血壓開始升高，并持續(xù)上升;第10周高血壓形成，收縮壓＞160 mmHg(1mmHg=0.133kPa);第13周左右開始出現(xiàn)左心室肥厚;24周后，隨年齡增長心室肥厚進行性加重，心肌膠原含量明顯增高，發(fā)生MF，導致心臟舒縮功能障礙;最終于18～24個月發(fā)展為心力衰竭。

SHR模型未經(jīng)過任何有意識的人工處置，在自然培育的情況下產(chǎn)生高血壓及MF，并具有一定的遺傳性。其發(fā)病特點與人類原發(fā)性高血壓較相似，且病程后期均可發(fā)生嚴重的心肌損害和心臟重構(gòu)。該模型避免了人工干預造成的創(chuàng)傷，顯著降低了模型死亡率，可作為篩選抗MF藥物的理想動物模型［2］。其缺點是飼養(yǎng)條件高，價格較貴，遺傳育種復雜，需要一定時間，且易變種或斷種，若大量使用尚存在一定困難。此外，SHR缺少典型的MF形成前期階段，其出生不久即有心臟羥脯氨酸含量增加，而未觀察到心肌變性壞死的表現(xiàn)。

1.2 腎血管性模型

1.2.1 兩腎一夾模型 兩腎一夾模型即大鼠腹腔注射麻醉，劍突下沿腹正中線作手術(shù)切口打開腹腔，鈍性分離左腎動脈，于動脈中段放置銀夾，使其部分狹窄，右側(cè)腎動脈不觸及［3-4］。研究顯示:術(shù)后1周，大鼠左心室心肌出現(xiàn)明顯的間質(zhì)性水腫，成纖維細胞增生;第4周，間質(zhì)性水腫逐漸消失，伴隨間質(zhì)纖維化的加重，心肌膠原含量可達正常值的2～3倍;第12周，出現(xiàn)繼發(fā)于散在性小灶狀心肌細胞壞死后的修復性纖維化;第32周，修復性纖維化更加明顯，心肌膠原含量可高出正常值6倍，占左心室總體積的18%［5-6］。兩腎一夾法直接造成腎缺血，激活RAAS，導致腎臟合成、分泌腎素增多，進而增高血液中血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)水平，AngⅡ作用于AngⅡ-1型(AT1)受體可使全身微動脈平滑肌收縮，血壓升高;可使靜脈收縮，回心血量增加，從而增加心臟的前、后負荷;AngⅡ還可直接作用于心肌，引起心肌絲裂素活化蛋白激酶活性增加，從而導致心肌細胞增生、肥大以及間質(zhì)纖維化?？s窄腎動脈亦可導致機體免疫功能紊亂，產(chǎn)生抗AT1受體自身抗體，其可與AT1受體特異性結(jié)合，產(chǎn)生與AngⅡ相似的受體激動劑樣活性，共同參與了MF 的發(fā)生［7］。

兩腎一夾模型具有復制性強，同一性強等優(yōu)點，模型成功率可達95%，且與人類高血壓、MF病理過程具有可比性，是研究MF發(fā)病機制最常用的經(jīng)典動物模型。但也存在缺點，隨觀察時間的延長，其血壓水平有所下降，甚至恢復到正常水平，血壓存在波動［8］。

1.2.2 兩腎兩夾模型 兩腎兩夾模型即大鼠腹腔注射麻醉，行腹正中縱行切口，依次鈍性分離雙側(cè)腎動脈，用內(nèi)徑為0.3mm的環(huán)形銀夾分別夾住雙側(cè)腎動脈起始部，并確定腎動脈置于銀夾的環(huán)形結(jié)構(gòu)［9］。研究顯示:術(shù)后4周為MF形成前期，主要病理改變?yōu)殚g質(zhì)水腫、膠原代謝增加和心肌細胞變性壞死;4～12周為反應性纖維化階段，主要以間質(zhì)性纖維化和血管周圍纖維化為主;12周后為修復性纖維化階段，主要表現(xiàn)為心肌細胞壞死和替代性瘢痕的出現(xiàn)，并可有心臟功能的異常。其機制與兩腎一夾模型相似，都是以激活RAAS為主，造成腎源性高血壓，最終導致MF的發(fā)生［10］。

與兩腎一夾模型相比，兩腎兩夾模型具有以下優(yōu)點:血壓峰值高且穩(wěn)定，隨鼠齡增長，血壓持續(xù)穩(wěn)步升高，與人類高血壓的演變過程基本一致。由于此模型造成雙側(cè)腎臟缺血，激活雙腎RAAS，因此MF的程度更加嚴重。存在的缺點:該模型復制成功率為84.2%，低于兩腎一夾模型，且后期腦卒中發(fā)生率較高，增加了模型的死亡率，不適用于觀察時點較長的實驗［11-12］。

此外，腎血管性模型還包括一腎一夾模型［13］、腎臟包裹模型，但因其復制成功率較低，血壓波動較大，MF病變不典型，而應用較少。

1.3 腹主動脈部分縮窄模型 大鼠腹腔注射麻醉，沿腹正中線打開腹腔，在腎動脈分支上方0.5 cm處，分離出約1 cm長的腹主動脈，用直徑為0.7 mm的針頭緊貼腹主動脈，平行放置，將兩者共同結(jié)扎，然后抽出針頭，即形成腹主動脈部分縮窄模型［14-15］。研究顯示:術(shù)后4周大鼠血壓明顯升高，左心室質(zhì)量指數(shù)顯著升高，心肌間質(zhì)出現(xiàn)大量膠原纖維，心肌組織膠原容積分數(shù)和心肌膠原蛋白含量均顯著增加;第8周上述各項指標進一步升高，表明MF程度進一步加重［16-17］。腹主動脈縮窄法所致持續(xù)性壓力后負荷引起心臟血流動力學改變、免疫系統(tǒng)激活及心臟適應性反應，后期激活RAAS，共同導致 MF。轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)在此模型的MF進展中起重要作用，其表達量與纖維化程度密切相關(guān)。TGF-β1具有促進心臟成纖維細胞增殖、調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶表達和細胞外基質(zhì)合成的重要作用，而TGF-β1/Smads通路的激活是諸多致纖維化因素啟動的關(guān)鍵。

腹主動脈部分縮窄模型手術(shù)創(chuàng)傷較大，且術(shù)后發(fā)生劇烈的血流動力學變化，因而大鼠術(shù)后成活率偏低，僅為63.33%。此外，其血壓波動較大，MF病變不典型，模型缺乏穩(wěn)定性，因此近年來該模型的應用逐步減少［18］。

1.4 外源性誘導模型 外源性誘導模型主要有2種，①外源性給予大鼠AngⅡ:把含有溶于載體的AngⅡ的微量滲透泵植入大鼠皮下，AngⅡ的釋放速率為150 ng/(min·kg)，同時在其飲水中加入0.3%KCl，給藥第 2 周即出現(xiàn) MF［19］。②外源給予醛固酮(aldosterone，ALD):先切除大鼠單側(cè)腎，皮下植入含有溶于載體的ALD的微量滲透泵，ALD的釋放速率為 0.75 μg/h，飲水中加入 1%NaCl，第 6周出現(xiàn) MF［20］。

外源性誘導模型復制率較高，近100%，死亡率低，尤其適于研究RAAS中不同環(huán)節(jié)的作用機制，可用于探討AngⅡ、ALD與MF發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性，是篩選以RAAS作為靶點的抗MF藥物的良好模型。但其成本高，應用較少。

2 免疫損傷誘導的MF模型

免疫損傷誘導的MF模型是通過自身抗原激發(fā)機體的自身免疫反應，造成心肌炎性損傷，最終發(fā)展為MF。主要模型有心肌自身抗原誘導模型和回輸激活的自身免疫細胞誘導模型。

2.1 心肌自身抗原誘導模型

2.1.1 心肌肌凝蛋白(cardiac myosin，CM)誘導模型 CM是一種重要的心肌自身抗原。有學者從豬心肌中提取并純化CM，與等體積完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant，CFA)混合形成乳濁液，于Lewis大鼠的雙側(cè)后肢足墊區(qū)多次注射［21-22］，結(jié)果顯示:初次免疫后第18天呈現(xiàn)急性期表現(xiàn)，主要以心肌炎性細胞浸潤為特征;第30天呈現(xiàn)亞急性期表現(xiàn)，炎癥逐漸消退;第49天呈現(xiàn)慢性期擴張型心肌病(dilated cardial myopathy，DCM)的表現(xiàn)，出現(xiàn)心肌間質(zhì)和血管周圍廣泛的纖維化，常累及左心室心內(nèi)膜下層［22］。

CM誘導模型成功率高、死亡率低、模型穩(wěn)定、病變典型，早期以心肌損害和炎性細胞浸潤為特征，后期發(fā)生MF，其與人類病毒性心肌炎的損傷過程極其相似，是研究心肌炎所致MF的代表模型。其不足之處在于CM的提取制備極其復雜，難度較大，局限了該模型的廣泛應用。

2.1.2 CM抗原表位誘導模型 將人工合成的CM分子614～627位多肽，與等體積CFA混合形成乳濁液，于Balb/c小鼠雙側(cè)腋下和腹股溝分3次注射［23］，結(jié)果顯示:初次免疫后第14天，心肌細胞損傷，局部出現(xiàn)炎性細胞浸潤;第21天，心肌細胞損傷與炎癥浸潤更加嚴重;第60天，炎癥基本消退，心肌組織膠原容積分數(shù)和心肌膠原蛋白含量均顯著升高，呈現(xiàn)出明顯的心肌細胞間纖維化和血管周圍纖維化［24］。

CM抗原表位誘導模型針對性強，準確定位了CM的作用片段，進一步明確其作用機制，且操作簡便，是研究心肌炎導致的MF的良好模型。

2.1.3 心肌C蛋白抗原表位誘導模型 心肌C蛋白是CM結(jié)合蛋白的一種，位于CM表面，具有更強誘導心肌炎的作用。將重組C蛋白片段(317～647)與等體積CFA混合形成乳濁液，于Lewis大鼠雙側(cè)后肢足墊區(qū)單次注射，結(jié)果顯示:免疫后第2周以急性、彌散性炎癥浸潤為主;第4周以纖維瘢痕形成為主要病理表現(xiàn);第6周進入DCM階段，以心肌細胞間纖維化較為突出，同時累及肌內(nèi)膜和肌束膜，間質(zhì)性纖維化可與微小修復性纖維化連接成網(wǎng)狀。心內(nèi)膜出現(xiàn)普遍性或局限性增厚，彈力纖維和膠原蛋白含量增多［25］。

心肌C蛋白抗原表位誘導模型心肌炎癥反應劇烈，MF程度嚴重，免疫后第50天有75%的大鼠死于心力衰竭，剩余存活的100%發(fā)展為DCM。因其病死率高，不適用于觀察時點較長的實驗［26］。

2.2 回輸激活的自身免疫細胞誘導模型

2.2.1 回輸自身免疫性CD4+T淋巴細胞誘導模型從CM抗原表位誘導的EAM大鼠體內(nèi)提取出自身免疫性CD4+T淋巴細胞，將其在體外培養(yǎng)后通過尾靜脈輸入正常的Lewis大鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示:它可以引發(fā)心肌的持續(xù)性炎癥反應以及心肌細胞的凋亡損傷，6個月后大鼠心肌發(fā)生嚴重纖維化并伴有心室擴張和心肌肥大，其病理表現(xiàn)類似人類DCM的表現(xiàn)［27］。該模型病變程度較輕，誘導MF發(fā)生的時間較長，且操作繁瑣，因此應用較少。

2.2.2 回輸刺激活化的自身樹突狀細胞誘導模型通過脂多糖和CD40激活物活化樹突細胞(dendritic cell，DC)表面的Toll樣受體和CD40受體，以激活小鼠DC，然后輸入正常Balb/c小鼠體內(nèi)。載有CM抗原表位多肽并活化后的DC可直接引起大量CD4+T淋巴細胞浸潤小鼠心肌，并可在短時期內(nèi)發(fā)生MF的病理改變，最終發(fā)展為類似人類的DCM［28］。該模型操作繁瑣，影響因素多，因此應用較少。

3 缺血誘導的MF模型

缺血誘導的MF模型是通過造成心肌缺血壞死，激活多種體液因子，間接激活RAAS，最終導致MF的發(fā)生。主要模型有冠狀動脈結(jié)扎模型、藥物誘導模型、自發(fā)性壞死模型。

3.1 冠狀動脈結(jié)扎模型 冠狀動脈結(jié)扎模型即于大鼠第3、4肋間隙鈍性分離肌層，打開胸腔，剪開心包，擠出心臟。距離左心耳尖端約2 mm水平，結(jié)扎左冠狀動脈前降支，根據(jù)體表心電圖Ⅱ?qū)?lián)R波高尖、ST段抬高判斷結(jié)扎成功。結(jié)果顯示:結(jié)扎后第4～7天梗死灶周邊即有活躍的肌成纖維細胞和成纖維細胞增生;2～3周進入修復性纖維化階段;第4周形成肉眼可見的瘢痕［29］。該模型能完整模擬心肌梗死后MF的急性期、代償期，是研究心梗繼發(fā)MF的最適模型。但其手術(shù)創(chuàng)傷大，操作難度高，模型存活率僅為 66.7%［30］。

3.2 藥物誘導模型

3.2.1 異丙腎上腺素(isoproterenol，ISP)誘導模型ISP屬于兒茶酚胺類物質(zhì)，參與MF的形成過程，可造成多發(fā)性灶狀心肌壞死并發(fā)展為MF。大鼠皮下注射ISP水溶液，每日1次，每次劑量為1～10mg/kg，連續(xù)注射2d，末次注射后48h取出心臟，即可觀察到邊界清晰的心肌壞死灶。首次注射后第3天病灶內(nèi)即可出現(xiàn)成纖維細胞增生;第7天病灶內(nèi)成纖維細胞顯著增多，病灶外亦可見增生的成纖維細胞;第3周心肌膠原含量明顯增高［31］。其機制為:ISP激活RAAS，血漿 AngⅡ水平明顯增加，并進一步刺激TGF-β1 mRNA 表達，誘導 TGF-β1蛋白合成增加，最終促進MF的發(fā)生發(fā)展。此方法相對無創(chuàng)，動物死亡率低，但與人類心梗繼發(fā)MF的病理過程有一定差異，故局限了其應用［32］。

3.2.2 垂體后葉加壓素誘導模型 垂體后葉加壓素具有強烈收縮冠脈血管的作用，大劑量可引起心肌缺血缺氧性壞死，最終發(fā)展為MF。但是對于不同的動物個體，加壓素造成心肌壞死的病灶范圍和數(shù)量差異較大，造成的心肌損害不穩(wěn)定，因而未被廣泛應用［33］。

3.3 自發(fā)性壞死模型 1965年，在敘利亞金色倉鼠發(fā)現(xiàn)一種遺傳性壞死性心肌病?；即瞬〉膫}鼠于出生后30～60 d，出現(xiàn)心肌細胞變性、鈣鹽沉著、灶狀壞死;60～90 d出現(xiàn)MF;90～150 d出現(xiàn)心室擴張、心肌肥厚，最終發(fā)展為充血性心力衰竭。后來人們針對這類心肌病培育出 BIO14.6、BIO50.54、BIO82.62、BIO53.58、UM-X7.1 等品種。自發(fā)性壞死性心肌病倉鼠的MF及心室重構(gòu)，與人類DCM相類似，是較為穩(wěn)定的MF模型［34］。

4 高糖誘導的MF模型

大鼠經(jīng)腹腔一次性注射鏈脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)60mg/kg，7d后測定血糖≥16.7 mmol/L 為STZ誘導有效。結(jié)果顯示:注射STZ后第3個月，心肌膠原含量增多、比例失調(diào)、排列紊亂，以心肌細胞間和血管周圍纖維化為主，造成心肌僵硬度增加，順應性下降，心臟舒縮功能障礙。其中Ⅰ型膠原蛋白在心肌細胞的彌漫性、廣泛性表達隨病程逐漸增多;Ⅲ型膠原蛋白表達先有增加，6個月后表達開始減少，且與TGF-β1的消長成正比［35］。此模型MF的發(fā)生發(fā)展是由糖、脂及能量代謝紊亂，RAAS激活，炎癥反應，細胞外基質(zhì)增生，鈣轉(zhuǎn)運機制異常，心肌細胞的氧自由基清除的異常，心肌細胞凋亡等多因素協(xié)調(diào)作用導致的。該模型心肌病理改變符合人類糖尿病心肌病特征，且模型穩(wěn)定，復制成功率為81.4%，可作為研究糖尿病所致心肌病的理想模型［36］。

5 MF模型的評價

建立MF模型后，如何評價該模型尤為重要。我們主要通過以下幾個方面觀測與評價MF模型:①病理學檢查，是評價MF模型的“金指標”，通常采用Masson三聯(lián)染法［37-38］或飽和苦味酸天狼星紅染色法［39-40］，觀察MF病理改變;②心功能檢測，是評價心肌損傷程度和心臟結(jié)構(gòu)改變的重要方法，通常采用心臟彩超技術(shù)檢測左心室舒張末內(nèi)徑、左心室收縮末內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、射血分數(shù)、室間隔運動幅度等指標，并計算左室短軸縮短率［41］;插管至左心室腔，連接壓力換能器，記錄左室壓力曲線，獲得左心室收縮壓峰值、左心室舒張末壓、等容期內(nèi)左心室壓力最大變化速率等指標［42］。③血清生化指標檢測，是評價MF程度的輔助方法，采用ELISA法檢測血清Ⅰ型前膠原羧基端肽、Ⅲ型前膠原羧基端肽的含量［43］;用放射免疫分析法檢測血清透明質(zhì)酸、層粘連蛋白的含量［44］。

6 結(jié) 語

對不同因素誘導的MF動物模型的研究經(jīng)歷了漫長的過程，與其相伴的是對MF致病誘因和發(fā)病機制的進一步認識。但是仍存在一些問題:①不同原因誘導的MF動物模型，其發(fā)病機制和病理特征的異同點有待闡明;②在 MF發(fā)生發(fā)展過程中，RAAS、膠原生成與降解系統(tǒng)以及多種心血管活性物質(zhì)、細胞因子等處在一個復雜的體系，它們的網(wǎng)絡(luò)性調(diào)節(jié)作用有待進一步說明。③MF的模型評價尚未有明確的評價標準，因此模型評價標準尚需優(yōu)化。④MF作為一種病理改變，可見心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能上的變化，而大鼠與MF相關(guān)的生物信息學研究尚未見報道。⑤各種模型的長期MF改變尚需進一步觀察。⑥有關(guān)MF基因敲除模型的研究較少，仍需進一步探索。

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