戴 結(jié)綜述，汪芳裕審校

0 引 言

西方人群中食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)的發(fā)病率正以每年10%的速度增加，而食管鱗癌的發(fā)病率保持不變。Barrett食管(Barrett esophagus，BE)的特征在于存在特殊腸上皮化生，即遠(yuǎn)端食管鱗狀上皮被柱狀上皮和分泌黏液的杯狀細(xì)胞所取代。大約10%～20%的慢性反流患者形成BE，伴異型增生的BE腺癌發(fā)病率大約是一般人群(年發(fā)病率為0.5%)的30 ～125 倍［1］。超過3 cm的長節(jié)段BE較短節(jié)段BE患者具有更高的癌變風(fēng)險(xiǎn)［2］。EAC的預(yù)后不良，甚至在接受根治性切除的患者中，平均5年生存率仍低于20%［3］。眾多環(huán)境因素包括飲食、肥胖和化學(xué)性暴露與EAC發(fā)病率的增加相關(guān)。胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)已被確定為BE和EAC發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。盡管食管炎和酸暴露之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，但其他因素如膽汁反流、非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、亞硝胺類、幽門螺桿菌感染和家族傾向等也與之相關(guān)聯(lián)［1］。BE惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)制仍不清楚，因此，了解炎癥和食管癌發(fā)生之間的因果聯(lián)系，可為防止癌癥發(fā)展提供一個(gè)新的靶向。本文綜述食管鱗狀上皮的炎癥和EAC發(fā)展之間的關(guān)系。

1 炎癥—癌癥相關(guān)聯(lián)

早在19世紀(jì)50年代Virchow就觀察發(fā)現(xiàn)到炎癥可作為癌癥的原因之一，這揭示了慢性刺激可誘發(fā)癌癥，并發(fā)現(xiàn)腫瘤臨床標(biāo)本中存在炎性細(xì)胞［4］。實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)也支持這一推論，即腫瘤可來源于慢性炎癥的發(fā)生部位［5］。慢性炎癥可由多種因素包括化學(xué)損傷和接觸刺激物引起。這種傷害觸發(fā)細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子釋放過程中的級聯(lián)效應(yīng)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷，各種炎癥和免疫細(xì)胞(如嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞)被募集在炎癥部位。激活的炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞在炎癥組織產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，導(dǎo)致癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活、DNA突變和氧化還原反應(yīng)敏感的轉(zhuǎn)錄因子活化［6］?；蚪MDNA表觀遺傳變化如DNA甲基化和組蛋白修飾也可能促進(jìn)炎癥相關(guān)的致癌作用［7］。

2 反流成分誘導(dǎo)食管炎癥

Quincke在19世紀(jì)末最先報(bào)道了由胃液反流造成的食管炎癥損傷，后來Winkelstein在1935年對其進(jìn)行了詳盡描述。然而，1960年Helsingen的證據(jù)表明胃酸不是導(dǎo)致食管糜爛的唯一遞質(zhì)，因?yàn)槿盖谐g(shù)后的患者也頻繁出現(xiàn)食管炎。Gillison等［8］在獼猴的手術(shù)反流模型中證明了膽汁酸的重要性?，F(xiàn)有證據(jù)表明，反流物中活化的的膽汁酸對BE的形成異常重要。增加膽汁酸暴露與食管炎和BE食管黏膜損傷及嚴(yán)重程度的加重緊密相關(guān)。單純膽汁反流的患者以及接受抑酸治療的患者均可發(fā)生Barrett化生，這強(qiáng)調(diào)了反流成分而非單純胃酸在EAC 進(jìn)展中的重要性［9］。

GERD患者反流物中的膽汁酸特別是未結(jié)合膽汁酸的濃度與食管黏膜損傷的程度直接相關(guān)［2］。糜爛性食管炎和BE患者中檢測到的主要膽汁酸包括膽酸、牛磺膽酸和甘氨酸，但次級膽汁酸如去氧膽酸和牛磺脫氧膽酸的比例更大。研究表明50%有嚴(yán)重食管炎和Barrett化生的患者反流的膽汁酸濃度大于 200 μmol/L［10］。在酸性 pH 值條件下，該濃度范圍內(nèi)的膽汁酸可造成食管上皮超微結(jié)構(gòu)的損害。無論是膽汁酸還是胃酸均可單獨(dú)引起食管損傷，但在上皮細(xì)胞的損傷過程中兩者具有協(xié)同作用［9］。

3 慢性炎癥與食管損傷

GERD和BE患者膽鹽和酸暴露可引起慢性炎癥和食管損傷。食管鱗狀上皮炎癥愈合通過2種機(jī)制完成，正常情況下，是通過新的鱗狀上皮細(xì)胞再生而愈合，而在其他情況下，愈合是由Barrett細(xì)胞取代受損細(xì)胞而發(fā)生。Barrett化生形成的腸型柱狀細(xì)胞比正常食管鱗狀上皮組織更能抵抗引起慢性炎癥的有毒物質(zhì)。持續(xù)性炎癥引起包括細(xì)胞因子、趨化因子、前列腺素和ROS/活性氮在內(nèi)的多種促炎遞質(zhì)釋放增加。這些炎性遞質(zhì)能促進(jìn)細(xì)胞的生長和侵襲，誘發(fā)突變和增加血管生成。在持續(xù)的刺激下，炎癥遞質(zhì)促進(jìn)和啟動(dòng)腫瘤的轉(zhuǎn)化和形成，并可能加速腫瘤的進(jìn)展［5］。此外，炎性細(xì)胞釋放的因子也能潛在抑制可消除腫瘤的免疫活性，增加炎癥組織的癌變風(fēng)險(xiǎn)［11］。

4 募集炎性細(xì)胞和建立腫瘤微環(huán)境

慢性炎癥通過建立一個(gè)有利于致瘤性轉(zhuǎn)化并增強(qiáng)腫瘤進(jìn)展的局部微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。腫瘤炎癥微環(huán)境有利于基膜斷裂，這是腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移所必須的一個(gè)過程［5］。炎性免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤到腫瘤的形成部位，并建立腫瘤的炎癥微環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)在BE的賁門黏膜層內(nèi)存在包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的免疫炎性細(xì)胞［12］。

BE是反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)向EAC發(fā)展的中間步驟。雖然BE可能沒有內(nèi)鏡下的炎癥跡象，但與RE相比，Th2效應(yīng)細(xì)胞(漿細(xì)胞和肥大細(xì)胞)數(shù)量的增加以及相似數(shù)量的Th1效應(yīng)細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞)表明了其化生組織中存在炎癥［13-14］。免疫抑制也存在于 BE和腺癌中［11］。與不伴異型增生的BE細(xì)胞相比，伴異型增生的BE細(xì)胞產(chǎn)生更高水平的由細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10［15］。BE和RE之間觀察到的差異，可能是由于炎癥反應(yīng)而非柱狀上皮取代鱗狀上皮所致。Moons等［14］提出BE存在體液免疫應(yīng)答，可能是因?yàn)檩^高比例的漿細(xì)胞和IgG(而非IgA)的表達(dá)所致。此外，RE患者與BE患者相比，其食管活檢標(biāo)本中Th1型細(xì)胞因子干擾素γ表達(dá)顯著升高［13］。顯然，宿主微環(huán)境是由炎性細(xì)胞、免疫細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞所策劃與建立，并可能促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。

5 炎性細(xì)胞因子和趨化因子的釋放

炎癥通過在組織周圍環(huán)境中釋放廣泛的炎性細(xì)胞因子和趨化因子而引發(fā)腫瘤的生長。Fitzgerald等［15］研究表明，BE具有增加Th2型細(xì)胞因子IL-4和IL-10表達(dá)的特征。炎癥的最大程度包括促炎細(xì)胞因子如IL-1β的表達(dá)，主要集中在腫瘤組織毗鄰的鱗狀上皮黏膜內(nèi)。

細(xì)胞因子如IL-8、IL-1β在食管炎和BE患者的活檢標(biāo)本中表達(dá)升高，且在腺癌患者活檢標(biāo)本中明顯增加［16］。此外，浸潤的炎性細(xì)胞不是促炎性細(xì)胞因子唯一的來源，因?yàn)榛腂arrett上皮細(xì)胞自身能表達(dá) IL-8、IL-1β 和 IL-10［15-16］。雖然在伴異型增生的Barrett上皮中未發(fā)現(xiàn)IL-8和IL-1β的表達(dá)水平升高，但在EAC組織中這2種細(xì)胞因子的表達(dá)水平明顯增高［16］。酸和膽汁也顯示出在BE和相關(guān)的細(xì)胞系中通過激活核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子如 IL-8和 IL-1β 的生成［15，17］。

在化生的Barrett黏膜中也發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和其受體 TNFR1 的表達(dá)增加［18］。此外，在Barrett組織和食管癌組織中發(fā)現(xiàn)IL-6水平增加［19］。據(jù)此推測，食管黏膜中細(xì)胞因子表達(dá)的模式和調(diào)節(jié)方式可能決定食管黏膜的炎癥反應(yīng)和疾病的發(fā)生發(fā)展。

6 自由基的釋放

炎癥至少在部分程度上受自由基，如ROS和活性氮的有益和有害活動(dòng)之間的平衡所調(diào)節(jié)。慢性炎癥不僅作為促炎介質(zhì)對細(xì)胞信號產(chǎn)生影響的后果，也通過制造一種氧化應(yīng)激狀態(tài)促成腫瘤的發(fā)生。炎性細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的ROS如超氧陰離子(O2-)、過氧化氫(H2O2)、羥自由基(OH)和過氧亞硝酸鹽(ONOO-)已被證明與RE、BE和腺癌的發(fā)展密切相關(guān)［20］。炎癥誘導(dǎo)的ROS和活性氮損傷重要的細(xì)胞成分(如DNA、蛋白質(zhì)和脂類)可能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。

食管反流性損傷可引起食管持續(xù)性氧化應(yīng)激，導(dǎo)致食管炎和Barrett相關(guān)腺癌［20］。酸和膽鹽相關(guān)的慢性損傷也可誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生、DNA損傷和增加氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)。Song等［21］報(bào)道膽汁酸如鵝去氧膽酸和脫氧膽酸鹽能有效上調(diào)食管ROS的產(chǎn)生，導(dǎo)致磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinases，PI3K)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)1/2信號通路的激活，隨后出現(xiàn)CREB依賴性和激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)依賴的環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)表達(dá)。動(dòng)物模型的研究也表明，氧化應(yīng)激參與RE和食管癌的發(fā)病機(jī)制［22］。

在BE和腺癌的發(fā)展過程中，催化NO生成的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(indutible nitric oxide synthase，iNOS)表達(dá)上調(diào)。由于iNOS在黏膜炎癥和腫瘤進(jìn)展中頻繁上調(diào)，iNOS可能受腫瘤炎性微環(huán)境內(nèi)普遍存在的細(xì)胞因子如TNF-α和IL-1的刺激而持續(xù)表達(dá)［15-16］。因此，反流誘導(dǎo)的食管鱗狀上皮細(xì)胞生成氧化產(chǎn)物的機(jī)制差異可能影響它們的再生能力，并可能促進(jìn)BE和相關(guān)腺癌的發(fā)病過程。

7 氧化—抗氧化平衡

ROS產(chǎn)生和細(xì)胞抗氧化能力之間的不平衡導(dǎo)致的氧化應(yīng)激狀態(tài)，有助于食管炎癥發(fā)生。細(xì)胞和組織中有大量的抗氧化防御體系，以便消除致癌物，從而保護(hù)細(xì)胞免受ROS的有害影響。因此，低水平的抗氧化酶可增強(qiáng)ROS介導(dǎo)的細(xì)胞損傷。非異型增生的Barrett化生、伴異型增生的BE和EAC的活檢組織均表達(dá)低水平的抗氧化酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽過氧化物酶，這表明抗氧化防御系統(tǒng)的缺陷可能有助于炎癥介導(dǎo)的食管癌變過程［23］。此外，BE患者血漿及組織中維生素C含量較正常人鱗狀上皮明顯降低［24］。攝入新鮮水果和蔬菜中的天然抗氧化劑與食道癌、胃癌和胰腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)［24］。在大鼠慢性RE模型中，經(jīng)具有抗氧化作用的DA-9601處理后顯著降低了氧化敏感的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性，阻礙了BE的形成［25］。錳超氧化物歧化酶的補(bǔ)充也保護(hù)大鼠食管上皮免受食管十二指腸吻合術(shù)誘導(dǎo)的氧化損傷［26］。目前認(rèn)為，在伴和不伴BE的GERD患者之間，胃液成分誘導(dǎo)食管鱗狀細(xì)胞生成氧化劑的機(jī)制有一定差異，反流誘導(dǎo)食管細(xì)胞產(chǎn)生氧化劑機(jī)制的變化可能影響它們促進(jìn)BE和隨后的腫瘤形成的能力［27］。

8 食管炎癥和腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子

Barrett柱狀上皮化生的組織可能歸因于GERD所致的慢性炎癥。除食管炎癥的作用外，遺傳傾向在EAC發(fā)病機(jī)制中可能起另一關(guān)鍵作用。基因改變的效應(yīng)奠定了炎癥成分如促炎性轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和細(xì)胞因子IL-1、TNF在腫瘤發(fā)生中作用。此外，細(xì)胞因子基因多態(tài)性的遺傳分析表明，IL-1、TNF基因的多態(tài)性增加人群腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［28］。炎癥可產(chǎn)生較大的變化，這甚至發(fā)生在異型增生形成之前，提示炎癥在癌癥發(fā)展中的早期作用。轉(zhuǎn)錄因子特別是NF-κB、AP-1和早期生長反應(yīng)基因-1(early growth response gene-1，Egr-1)在調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)中異常重要，它們增強(qiáng)與機(jī)體免疫、細(xì)胞增殖和抗凋亡相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄［6，29］。

8.1 NF-κB NF-κB 是一個(gè)結(jié)構(gòu)上相關(guān)的蛋白質(zhì)家族，在細(xì)胞免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。在正常條件下，NF-κB在細(xì)胞質(zhì)中通過結(jié)合抑制蛋白 κB(inhibitory kappa B，IκB)蛋白而保持非活動(dòng)狀態(tài)。多種途徑如氧化和炎癥刺激，輻射或化療均可激活NF-κB。伴隨著刺激作用，IκB發(fā)生磷酸化和隨后的蛋白酶體降解導(dǎo)致NF-κB二聚體以自由形式釋放，并易位至細(xì)胞核［30-31］。NF-κB也可經(jīng)微環(huán)境信號，如膽汁、酸、細(xì)胞因子、缺氧或通過遺傳改變的誘導(dǎo)而活化［30］。激活的NF-κB促進(jìn)與炎癥和腫瘤生長有關(guān)的多種基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)［32］。大量研究顯示NF-κB在EAC發(fā)病機(jī)制中起重要作用，認(rèn)為NF-κB不常在RE中被激活，但在BE和EAC中，其激活明顯增加［16，33］。NF-κB 在 EAC 標(biāo)本中的表達(dá)也與疾病的分期相關(guān)［34］。在體外系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校岷湍懼荖F-κB和相關(guān)細(xì)胞因子激活及食管 癌 變 發(fā) 生 強(qiáng) 有 力 的 促 進(jìn) 劑［17，33，35］。Duggan等［35］進(jìn)一步證實(shí)了NF-κB作為酸性條件下誘導(dǎo)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。

NF-κB在炎癥及癌癥進(jìn)展中被激活表明NF-κB通路可能在腫瘤細(xì)胞的生存途徑中發(fā)揮核心作用。Greten等［36］在一個(gè)結(jié)腸炎相關(guān)癌模型中發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸上皮細(xì)胞通過 IκB 激酶(IκB kinase，IKKβ)蛋白的缺失而使NF-κB通路失活會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生頻率減少。在多藥耐藥基因2(multidrug resistance 2，Mdr2)缺陷小鼠肝癌的慢性炎癥模型中，抑制NF-κB對促進(jìn)生存優(yōu)勢具有類似作用［37］。NF-κB也可通過促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，造成DNA突變且NF-κB的抗凋亡活性防止突變細(xì)胞被宿主免疫細(xì)胞殺傷，從而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定［30］。NF-κB在食管腫瘤中的表達(dá)改變與腫瘤的預(yù)后及抗腫瘤治療如放療和化療的抵抗有關(guān)［33］，可能是與通過抑制細(xì)胞凋亡反應(yīng)有關(guān)。這表明抑制NF-κB通路的活化對癌癥可能具有積極的治療潛力。

8.2 Egr-1 Egr-1 是包括 Egr-2、Egr-3、Egr-4 和神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白質(zhì)-B在內(nèi)的與炎癥和免疫反應(yīng)密切相關(guān)的鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子家族中的成員［29］。不同的刺激、DNA損傷因子和氧化應(yīng)激能誘導(dǎo)Egr-1在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。Egr-1的生物學(xué)功能與前列腺癌的多階段致癌過程緊密相關(guān)。據(jù)報(bào)道缺乏Egr-1的轉(zhuǎn)基因小鼠前列腺癌模型能減弱腫瘤的進(jìn)展［38］。

微陣列研究證明Egr-1在食管腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用。食管上皮細(xì)胞在酸性條件下能上調(diào)Egr-1 mRNA和Egr-1蛋白的表達(dá)［35］。不同的Egr-1基因亞型可能參與BE/腺癌的發(fā)病。從來源于基因功能類別如DNA損傷反應(yīng)(Egr1-4，激活轉(zhuǎn)錄因子3)和細(xì)胞周期控制(GADD34，GADD45，p57)的陣列實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也顯示出顯著的基因表達(dá)調(diào)控作用［2］。食管細(xì)胞在酸性條件下Egr-1基因的誘導(dǎo)表達(dá)是氧化應(yīng)激的指標(biāo)。這些研究清楚地表明，在炎癥性疾病和隨后的致癌過程中，Egr-1是另一個(gè)啟動(dòng)早期信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。

基于以上前提，Abdel-Latif等［2］認(rèn)為 Egr-1具有參與調(diào)控與食管炎癥和腺癌相關(guān)基因的作用。通常情況下，慢性炎癥組織具有的特征是激活串?dāng)_炎癥和腫瘤發(fā)生之間的多種信號通路。轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB和Egr-1在激活眾多炎癥相關(guān)基因，特別是那些與致瘤性轉(zhuǎn)化相關(guān)的基因上顯示出累積或協(xié)同效應(yīng)。

8.3 其他轉(zhuǎn)錄因子 一些其他轉(zhuǎn)錄因子能在協(xié)同NF-κB和Egr-1促進(jìn)食管炎癥中起作用，如AP-1、信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT-3)和缺氧誘導(dǎo)因子1α。AP-1是另一種氧化還原反應(yīng)敏感的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)致瘤性轉(zhuǎn)化過程中的細(xì)胞增殖和分化［39］。AP-1是在 Fos(c-Fos、FosB、Fra-1 和 Fra-2)和 Jun(c-Jun、JunB和JunD)家族成員之間組成的二聚體。Fos和Jun蛋白形成異源二聚體，而只有Jun家族成員可形成同源二聚體［39］。膽汁酸能激活食管細(xì)胞中AP-1和其上游調(diào)節(jié)者絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)的 活性［40-41］。此外，在酸性條件下，AP-1轉(zhuǎn)錄復(fù)合物中轉(zhuǎn)錄因子FosB和Jun也表達(dá)上調(diào)［35］。

轉(zhuǎn)錄因子STAT-3在伴異型增生的BE和癌組織中被激活［42］，這可能增加細(xì)胞增殖和阻止細(xì)胞凋亡而有助于腫瘤的發(fā)生。膽汁酸和胃酸還能激活食管細(xì)胞中 IL-6/STAT3抗細(xì)胞凋亡通路［42］。IL-6/Janus激酶(JAK)/STAT3途徑也可能在聯(lián)系食管炎癥與腫瘤的進(jìn)程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。此外，伴隨Barrett化生-異型增生-腺癌的進(jìn)程，缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)顯著增加，并且其表達(dá)增加可能是由炎癥所介導(dǎo)［43］。

9 COX-2 在EAC發(fā)生中的作用

COX-2是從花生四烯酸合成關(guān)鍵炎癥介質(zhì)前列腺素過程中的關(guān)鍵酶。COX-2基因的啟動(dòng)子區(qū)域包含一個(gè)典型TATA框，它能夠結(jié)合各種轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，如NF-κB和AP-1。COX-2被認(rèn)為參與癌癥發(fā)生的機(jī)制包括增加細(xì)胞增殖、抵抗細(xì)胞凋亡、刺激血管生成和調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的浸潤能力。越來越多的證據(jù)表明，COX-2在致癌過程的不同階段表達(dá)上調(diào)能導(dǎo)致EAC［44］。研究表明在BE接近胃食管連接處和遠(yuǎn)離炎癥最嚴(yán)重的部位，COX-2蛋白表達(dá)增加［45］。此外，COX-2在腺癌組織中的分布主要聚集在惡性細(xì)胞，而與炎癥浸潤的分布不相關(guān)。據(jù)此推測，COX-2在食管中的表達(dá)可能與涉及癌癥進(jìn)展的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(而不是炎癥)直接相關(guān)。

食管活組織器官培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，膽汁酸暴露能導(dǎo)致COX-2的表達(dá)大幅上調(diào)。Song等［21］報(bào)道，非結(jié)合膽汁酸如鵝去氧膽酸和脫氧膽酸鹽能有效上調(diào)食管ROS的誘導(dǎo)生成，導(dǎo)致PI3K和ERK1/2信號通路的激活，隨后出現(xiàn)CREB依賴性和AP-1依賴的COX-2的表達(dá)。因此，COX-2的表達(dá)可能在EAC發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

炎癥導(dǎo)致花生四烯酸代謝產(chǎn)物生成，這可能募集和激活炎性細(xì)胞以及直接影響細(xì)胞自身受體表達(dá)。NSAIDs通過抑制花生四烯酸向前列腺素轉(zhuǎn)換過程中的限速酶COX-2來調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制血管生成。在食管上皮化生-異型增生-腺癌過程中，COX-2的表達(dá)水平依次增加。流行病學(xué)研究表明，經(jīng)常服用阿司匹林和選擇性COX-2抑制劑與降低食管癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［46］。

食管反流的動(dòng)物模型也顯示了COX-2在食管炎癥向EAC進(jìn)展過程中的作用。Buttar等［47］對食管空腸吻合術(shù)后4周的SD大鼠開始喂以含有COX-2抑制劑(舒林酸或MF-Tricyclic)的飼料，結(jié)果表明在第28周實(shí)驗(yàn)組較對照組分別減少79%和55%的腺癌發(fā)病率。最近一項(xiàng)研究指出，使用NSAIDs的BE患者其EAC發(fā)病率較低［48］。顯然，通過藥物抑制COX-2仍然是一個(gè)可行的預(yù)防和治療食管惡性腫瘤的方法。

10 結(jié) 語

慢性炎癥在BE發(fā)展的初期起著關(guān)鍵作用。炎癥信號也參與了促進(jìn)上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞向腫瘤的發(fā)展過程。盡管慢性炎癥和腫瘤發(fā)生相關(guān)的免疫細(xì)胞浸潤及細(xì)胞因子分泌之間的轉(zhuǎn)換機(jī)制目前仍不清楚，但這將會是未來進(jìn)一步研究探討的焦點(diǎn)所在。

［1］ Wild CP，Hardie LJ.Reflux，barrett's oesophagus and adenocarcinoma:burning questions［J］.Nat Rev Cancer，2003，3(9):676-684.

［2］ Abdel-Latif MM，Duggan S，Reynolds JV，et al.Inflammation and esophageal carcinogenesis［J］.Curr Opin Pharmacol，2009，9(4):396-404.

［3］ Urba S.Esophageal cancer:preoperative or definitive chemoradiation［J］.Ann Oncol，2004，15(Suppl 4):iv93-iv96.

［4］ Balkwill F，Mantovani A.Inflammation and Cancer:back to Virchow?［J］Lancet，2001，357(9255):539-545.

［5］ Coussens LM，Werb Z.Inflammation and Cancer［J］.Nature，2002，420(6917):860-867.

［6］ Hsu TC，Young MR，Cmarik J，et al.Activator protein 1(AP-1)-and nuclear factor kappaB(NF-kappaB)-dependent transcriptional events in carcinogenesis［J］.Free Radic Biol Med，2000，28(9):1338-1348.

［7］ Herceg Z.Epigenetics and Cancer:towards an evaluation of the impact of environmental and dietary factors［J］.Mutagenesis，2007，22(2):91-103.

［8］ Gillison EW，De Castro VA，Nyhus LM，et al.The significance of bile in reflux esophagitis［J］.Surg Gynecol Obstet，1972，134(3):419-424.

［9］ Kauer WK，Peters JH，DeMeester TR，et al.Mixed reflux of gastric and duodenal juices is more harmful to the esophagus than gastric juice alone.The need for surgical therapy re-emphasized［J］.Ann Surg，1995，222(4):525-531.

［10］ Hopwood D，Bateson MC，Milne G，et al.Effects of bile acids and Hydrogen ion on the fine structure of oesophageal epithelium［J］.Gut，1981，22(4):306-311.

［11］ Oka M，Attwood SE，Kaul B，et al.Immunosuppression in patients with Barrett's esophagus［J］.Surgery，1992，112(1):11-17.

［12］ Bobryshev YV，Tran D，Killingsworth MC，et al.Dendritic cellassociated immune inflammation of cardiac mucosa:a possible factor in the formation of Barrett's esophagus［J］.J Gastrointest Surg，2009，13(3):442-450.

［13］ Fitzgerald RC，Onwuegbusi BA，Bajaj-Elliott M，et al.Diversity in the oesophageal phenotypic response to gastro-oesophageal reflux:immunological determinants［J］.Gut，2002，50(4):451-459.

［14］ Moons LM，Kusters JG，Bultman E，et al.Barrett's oesophagus is characterized by a predominantly humoral inflammatory response［J］.J Pathol，2005，207(3):269-276.

［15］ Fitzgerald RC，Abdalla S，Onwuegbusi BA，et al.Inflammatory gradient in Barrett's oesophagus:implications for disease complications［J］.Gut，2002，51(3):316-322.

［16］ O'riordan JM，Abdel-latif MM，Ravi N，et al.Proinflammatory cytokine and nuclear factor kappa-B expression along the inflammation-metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence in the esophagus［J］.Am J Gastroenterol，2005，100(6):1257-1264.

［17］ Jenkins GJ，Harries K，Doak SH，et al.The bile acid deoxycholic acid(DCA)at neutral pH activates NF-kappaB and induces IL-8 expression in oesophageal cells in vitro［J］.Carcinogenesis，2004，25(3):317-323.

［18］ Tselepis C，Perry I，Dawson C，et al.Tumour necrosis factor-alpha in Barrett's oesophagus:a potential novel mechanism of action［J］.Oncogene，2002，21(39):6071-6081.

［19］ Dvorakova K，Payne CM，Ramsey L，et al.Increased expression and secretion of interleukin-6 in patients with Barrett's esophagus［J］.Clin Cancer Res，2004，10(6):2020-2028.

［20］ Farhadi A，F(xiàn)ields J，Banan A，et al.Reactive Oxygen species:are they involved in the pathogenesis of GERD，Barrett's esophagus，and the latter's progression toward esophageal Cancer?［J］Am J Gastroenterol，2002，97(1):22-26.

［21］ Song S，Guha S，Liu K，et al.COX-2 induction by unconjugated bile acids involves reactive Oxygen species-mediated signalling pathways in Barrett's oesophagus and oesophageal adenocarcinoma［J］.Gut，2007，56(11):1512-1521.

［22］ Inayama M，Hashimoto N，Tokoro T，et al.Involvement of oxidative stress in experimentally induced reflux esophagitis and esophageal Cancer［J］.Hepatogastroenterology，2007，54(75):761-765.

［23］ Lee OJ，Schneider-Stock R，Mcchesney PA，et al.Hypermethylation and loss of expression of glutathione peroxidase-3 in Barrett's tumorigenesis［J］.Neoplasia，2005，7(9):854-861.

［24］ Fountoulakis A，Martin IG，White KL，et al.Plasma and esophageal mucosal levels of vitamin C:role in the pathogenesis and neoplastic progression of Barrett's esophagus［J］.Dig Dis Sci，2004，49(6):914-919.

［25］ Oh TY，Lee JS，Ahn BO，et al.Oxidative damages are critical in pathogenesis of reflux esophagitis:implication of antioxidants in its treatment［J］.Free Radic Biol Med，2001，30(8):905-915.

［26］ Martin RC，Liu Q，Wo JM，et al.Chemoprevention of carcinogenic progression to esophageal adenocarcinoma by the Manganese superoxide dismutase supplementation［J］.Clin Cancer Res，2007，13(17):5176-5182.

［27］ Feagins LA，Zhang HY，Zhang X，et al.Mechanisms of oxidant production in esophageal squamous cell and Barrett's cell lines［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2008，294(2):G411-G417.

［28］ Gough MD，Ackroyd R，Majeed AW，et al.Prediction of malignant potential in reflux disease:are cytokine polymorphisms im-portant?［J］Am J Gastroenterol，2005，100(5):1012-1018.

［29］ Mcmahon SB，Monroe JG.The role of early growth response gene 1(egr-1)in regulation of the immune response［J］.J Leukoc Biol，1996，60(2):159-166.

［30］ Karin M，Cao Y，Greten FR，et al.NF-kappaB in Cancer:from innocent bystander to major culprit［J］.Nat Rev Cancer，2002，2(4):301-310.

［31］ 張劍姝，張 冰，周 敏，等.核因子-κB與糖尿病腎病的關(guān)系及其基因多態(tài)性研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2012，25(7):778-780.

［32］ 付曉達(dá)，高美華.人環(huán)指蛋白11與核因子κB調(diào)控蛋白腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3相互作用蛋白1相互作用的研究［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2012，25(6):597-600.

［33］ Abdel-Latif MM，O'riordan J，Windle HJ，et al.NF-kappaB activation in esophageal adenocarcinoma:relationship to Barrett's metaplasia，survival，and response to neoadjuvant chemoradiotherapy［J］.Ann Surg，2004，239(4):491-500.

［34］ Abdel-Latif MM，Kelleher D，Reynolds JV.Potential role of NF-kappaB in esophageal adenocarcinoma:as an emerging molecular target［J］.J Surg Res，2009，153(1):172-180.

［35］ Duggan SP，Gallagher WM，F(xiàn)ox EJ，et al.Low pH induces coordinate regulation of gene expression in oesophageal cells［J］.Carcinogenesis，2006，27(2):319-327.

［36］ Greten FR，Eckmann L，Greten TF，et al.IKKbeta links inflammation and tumorigenesis in a mouse model of colitis-associated Cancer［J］.Cell，2004，118(3):285-296.

［37］ Pikarsky E，Porat RM，Stein I，et al.NFkappaB functions as a tumour promoter in inflammation associated cancer［J］.Nature，2004，431(7007):461-466.

［38］ Abdulkadir SA，Qu Z，Garabedian E，et al.Impaired prostate tumorigenesis in Egr1-deficient mice［J］.Nat Med，2001，7(1):101-107.

［39］ Eferl R，Wagner EF.AP-1:a double-edged sword in tumorigenesis［J］.Nat Rev Cancer，2003，3(11):859-868.

［40］ Shah SA，Volkov Y，Arfin Q，et al.Ursodeoxycholic acid inhibits interleukin 1 beta［corrected］ and deoxycholic acid-induced activation of NF-kappaB and AP-1 in human colon Cancer cells［J］.Int J Cancer，2006，118(3):532-539.

［41］ Jaiswal K，Lopez-Guzman C，Souza RF，et al.Bile salt exposure increases proliferation through p38 and ERK MAPK pathways in a non-neoplastic Barrett's cell line［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2006，290(2):G335-G342.

［42］ Dvorak K，Chavarria M，Payne CM，et al.Activation of the interleukin-6/STAT3 antiapoptotic pathway in esophageal cells by bile acids and low pH:relevance to barrett's esophagus［J］.Clin Cancer Res，2007，13(18 Pt 1):5305-5313.

［43］ Griffiths EA，Pritchard SA，Mcgrath SM，et al.Increasing expression of hypoxia-inducible proteins in the Barrett's metaplasiadysplasia-adenocarcinoma sequence［J］.Br J Cancer，2007，96(9):1377-1383.

［44］ Morris CD，Armstrong GR，Bigley G，et al.Cyclooxygenase-2 expression in the Barrett's metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence［J］.Am J Gastroenterol，2001，96(4):990-996.

［45］ Abdalla SI，Sanderson IR，F(xiàn)itzgerald RC.Effect of inflammation on cyclooxygenase(COX)-2 expression in benign and malignant oesophageal cells［J］.Carcinogenesis，2005，26(9):1627-1633.

［46］ Bardou M，Barkun AN，Ghosn J，et al.Effect of chronic intake of NSAIDs and cyclooxygenase 2-selective inhibitors on esophageal Cancer incidence［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2004，2(10):880-887.

［47］ Buttar NS，Wang KK，Leontovich O，et al.Chemoprevention of esophageal adenocarcinoma by COX-2 inhibitors in an animal model of Barrett's esophagus［J］.Gastroenterology，2002，122(4):1101-1112.

［48］ Tsibouris P，Hendrickse MT，Isaacs PE.Daily use of non-steroidal anti-inflammatory drugs is less frequent in patients with Barrett's oesophagus who develop an oesophageal adenocarcinoma［J］.Aliment Pharmacol Ther，2004，20(6):645-655.