劉新峰

從事神經(jīng)科臨床醫(yī)教研工作近30年，最讓我揪心的是目睹春秋鼎盛的中年人，因腦卒中而困守輪椅并陷入生活的無(wú)奈，因腦卒中喪失語(yǔ)言能力而無(wú)法表達(dá)自己的感傷，也因腦卒中失去自由而沮喪沉淪。作為神經(jīng)科醫(yī)師，常常有種挫敗感，既無(wú)外科醫(yī)師手起刀落，切斷煩惱的麻利與爽快，也沒(méi)有其他內(nèi)科同行藥到病除的神奇。卒中的治療沒(méi)有見(jiàn)證奇跡的時(shí)刻，有的只是醫(yī)師悲天憫人后的感慨和患者苦苦等待后的失望。然而，相比臨床診斷治療的苦難深重，山窮水盡之態(tài)，科學(xué)家們對(duì)卒中的研究成果可謂是喜大普奔，柳暗花明。在基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究中，一個(gè)大腦都可以控制另外一個(gè)大腦的思考和行動(dòng)了;而在臨床實(shí)踐中，卻對(duì)小小的腦血管阻塞引發(fā)卒中的徒喚奈何［1］。作為醫(yī)師，面對(duì)患者的痛苦，我們有拯救的義務(wù);而基礎(chǔ)研究又為我們提供了充足的知識(shí)，現(xiàn)在就是要把知識(shí)和義務(wù)轉(zhuǎn)化為我們的行動(dòng)。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外興起的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就是要在基礎(chǔ)和臨床中間駕起一座橋梁。應(yīng)該說(shuō)，大部分研究從開(kāi)始就是為了治療。換句話(huà)說(shuō)，就是有轉(zhuǎn)化的動(dòng)機(jī)和想法。比如，神經(jīng)元在缺血中會(huì)受到損傷，因此科學(xué)家開(kāi)發(fā)了種種的神經(jīng)保護(hù)藥物，從化學(xué)分子到中藥，從骨髓干細(xì)胞到神經(jīng)干細(xì)胞，然而我們收獲的卻是失敗的臨床試驗(yàn)結(jié)果。僅以進(jìn)入臨床試驗(yàn)的神經(jīng)保護(hù)劑而言，截至2006年，就有1024種，總的研究經(jīng)費(fèi)超100億美元，然而最終一無(wú)所獲［2］。美好的愿望并未收獲美好的結(jié)局。那么如何才能使患者分享知識(shí)的果實(shí)呢?我覺(jué)得還是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心就是轉(zhuǎn)變，那么又如何避免前面的悲劇呢?

1 轉(zhuǎn)變研究者的思維

決定事情成功的是人，決定人前進(jìn)方向的是人的思維，決定轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成功的是研究者的思維，在卒中領(lǐng)域內(nèi)尤其如此?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的標(biāo)志是醫(yī)學(xué)知識(shí)的爆炸性發(fā)展，導(dǎo)致的后果就是原本想通的學(xué)科漸行漸遠(yuǎn)，我們經(jīng)?？梢钥吹降木褪腔A(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究者在忙著各種分子的糾結(jié)，從脫氧核醣核酸、核糖核酸、蛋白分子到microRNA、microDNA，各種新式概念層出不窮。臨床研究工作就是各種臨床試驗(yàn)，從蛋白攝入多少到上教堂是否影響卒中的發(fā)生等不一而足。一線(xiàn)臨床醫(yī)師又忙于各種文字工作，忙于和患者打交道。各自的研究和工作方向隨著時(shí)間的推移越來(lái)越固化，帶來(lái)的思維也隨之固化。然而轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是一個(gè)開(kāi)放的學(xué)科，只有開(kāi)放的思維才能促進(jìn)學(xué)科的發(fā)展?；仡櫮X卒中治療的醫(yī)學(xué)史，可以看到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)成功的典范，從中看到開(kāi)放的思維對(duì)于研究的促進(jìn)作用。腦卒中領(lǐng)域內(nèi)使用最廣泛的莫不是阿司匹林的應(yīng)用。阿司匹林最初用來(lái)消炎鎮(zhèn)痛，而一次偶然的機(jī)會(huì)，口腔科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者拔牙后出血不止，隨后科學(xué)家進(jìn)行關(guān)注，解答了這個(gè)機(jī)制，就是阿司匹林抑制環(huán)氧化酶-2活性，減輕血小板的聚集;接著心血管科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)減少血小板聚集可以減少冠心病的發(fā)病，而神經(jīng)科醫(yī)師借鑒心臟科的理念，將其推廣到腦血管病的領(lǐng)域，很多的臨床試驗(yàn)都證實(shí)了這一點(diǎn)，目前阿司匹林成為腦卒中預(yù)防和治療的最重要藥物。在此期間，科學(xué)家從中獲得啟發(fā)，又研制了許多抗血小板的藥物，如氯吡格雷等。在這個(gè)過(guò)程中，我們看到基礎(chǔ)，臨床醫(yī)師和臨床研究者，不斷打破自身學(xué)科的壁壘，互相借鑒，互相學(xué)習(xí)，共同發(fā)展，思維在不同研究群體中碰撞出火花。

2 轉(zhuǎn)變研究模式

正確的思維只有得到正確的模式支撐才能發(fā)揮正確的結(jié)果。反之，錯(cuò)誤的研究模式會(huì)僵化思維，最后阻滯發(fā)展。目前的研究大多數(shù)是線(xiàn)性延伸，其實(shí)研究應(yīng)該是面的組合，是網(wǎng)格化的發(fā)展。我科臨床醫(yī)師組成的研究團(tuán)隊(duì)盡管具有不同的研究方向，但基本是研究不同疾病或者一種疾病的不同亞型，但這種團(tuán)隊(duì)的組合不適于目前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的潮流。我們的初步經(jīng)驗(yàn)在團(tuán)隊(duì)內(nèi)部進(jìn)行分組，目前我們我科分為5個(gè)緊密相關(guān)的組，分別是臨床醫(yī)療組、基礎(chǔ)研究組、臨床研究組、遺傳研究組和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究組。臨床醫(yī)療組就是管病床的臨床醫(yī)師，這一組的醫(yī)師主要負(fù)責(zé)臨床患者的診斷和治療，并不斷提出目前存在的臨床問(wèn)題，供研究選題用;然后是臨床研究組針對(duì)臨床醫(yī)師提出的問(wèn)題，依托大型數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)——南京卒中注冊(cè)和中國(guó)卒中介入注冊(cè)進(jìn)行研究，或是橫斷面探索和發(fā)現(xiàn)問(wèn)題關(guān)聯(lián)，或是隊(duì)列研究確定影響因素，或是隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證新型的治療方法或者藥物［3］;接著遺傳組使用分子遺傳學(xué)的辦法，依托生物樣本庫(kù)，對(duì)可能影響基因或者變異進(jìn)行研究，當(dāng)某個(gè)基因或者單核苷酸多態(tài)性確定后，基礎(chǔ)研究隨即跟上，對(duì)確認(rèn)的基因采用基因敲除或采用抑制劑，在卒中動(dòng)物模型或者體外實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證機(jī)制;轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究組全程對(duì)各研究組跟進(jìn)，了解問(wèn)題，尋求解決方法。我們發(fā)現(xiàn)盡管已經(jīng)是一個(gè)開(kāi)放的模式了，但還是一個(gè)系統(tǒng)內(nèi)部的整合，因此稱(chēng)為小循環(huán)。

其實(shí)，除醫(yī)學(xué)背景人員參與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究，還需要更多其他領(lǐng)域的人員，包括工程開(kāi)發(fā)、市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)、公司管理等不同背景的人員參與。有2個(gè)較為成功的案例，一個(gè)是國(guó)外的，一個(gè)是我們自己的。血管介入曾經(jīng)使用的鎳鈦合金，也就是記憶金屬做出的支架，當(dāng)日本學(xué)者最初合成出來(lái)的時(shí)候除了好玩之外，一時(shí)想不起什么用途。日本有個(gè)很好的研究傳統(tǒng)，不同公司的人員會(huì)定期交流新的東西，來(lái)探索各自新的用途。一個(gè)內(nèi)衣廠(chǎng)家提出，這個(gè)可以用做女式內(nèi)衣的襯托，保持不變形。結(jié)果一上市，就獲得巨大成功。當(dāng)1986年第1例血管內(nèi)球囊成形術(shù)成功后，鎳鈦合金就順勢(shì)從工業(yè)部門(mén)留到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域了。這個(gè)例子看到的是不同領(lǐng)域的專(zhuān)家對(duì)同一物品從自己的領(lǐng)域闡述其用途，可以收到意想不到的效果。第2個(gè)例子是我們科的，椎動(dòng)脈支架植入術(shù)已經(jīng)使用多年，臨床醫(yī)師和臨床隨訪(fǎng)研究都發(fā)現(xiàn)支架植入術(shù)后的再狹窄率很高，但心臟科采用的藥物涂層支架由于采用的都是神經(jīng)毒性較大的抗腫瘤藥物，所以一直沒(méi)有很好的方法。當(dāng)心臟科的光學(xué)相干成像系統(tǒng)出來(lái)后，我們發(fā)現(xiàn)主要是椎動(dòng)脈支架貼壁不良造成，貼壁不良的原因是目前的支架都是圓柱形的，而我們的椎動(dòng)脈是從遠(yuǎn)到近逐漸變小的。問(wèn)題發(fā)現(xiàn)后，我們就想到對(duì)支架進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，當(dāng)然我們自己并不具備相應(yīng)的技術(shù)和設(shè)備，工程人員又不了解臨床存在的問(wèn)題，于是我們與工程設(shè)計(jì)人員共同設(shè)計(jì)出了第一款椎動(dòng)脈專(zhuān)用支架。支架設(shè)計(jì)和初步小樣本制作后，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究組和基礎(chǔ)研究組利用小型豬制作的模型，對(duì)支架的安全和有效性進(jìn)行了驗(yàn)證。臨床研究研究組又設(shè)計(jì)了臨床方案，目前正按照方案進(jìn)行臨床驗(yàn)證。因此，我把這超出我們醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不同人員的組合稱(chēng)為大循環(huán)。小循環(huán)套著大循環(huán)，這也許是卒中轉(zhuǎn)化研究的比較好的模式。

3 轉(zhuǎn)變研究方向

卒中不是單一的疾病，而是一組綜合征。發(fā)病的原因及發(fā)生后的病理生理機(jī)制復(fù)雜繁多，沒(méi)有正確方向，即便有了正確的思維和合適的團(tuán)隊(duì)，也只能是南轅北轍。卒中是血管發(fā)生了阻斷，因此首要就是盡快恢復(fù)重建血流。靜脈溶不通就動(dòng)脈溶，藥物不行就器械開(kāi)通，器械不行就開(kāi)發(fā)更好的器械取代之。為此，我們團(tuán)隊(duì)就組織實(shí)施了一系列方案，建立卒中的綠色通道，建立卒中取栓的應(yīng)急團(tuán)隊(duì)，面對(duì)目前取栓裝置沒(méi)有取得良好臨床試驗(yàn)結(jié)果的情況，與工程人員合作開(kāi)發(fā)新一代取栓裝置——RECO。這些努力就是為了在盡可能短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)腦血流的重建和閉塞血管的再通。

面對(duì)已經(jīng)開(kāi)發(fā)的種種神經(jīng)保護(hù)劑，目前藥物的臨床試驗(yàn)都忽略了一個(gè)重要的因素，就是如何使藥物到達(dá)腦組織內(nèi)發(fā)揮作用，因?yàn)槟X組織受到血腦屏障的保護(hù)，藥物分子很難透過(guò)去。所以，不難想象，藥物都不能進(jìn)入腦組織內(nèi)，如何發(fā)揮保護(hù)作用呢?經(jīng)鼻靶向給藥可以無(wú)創(chuàng)高效地將各種大分子快速送達(dá)腦組織內(nèi)。為此，經(jīng)鼻靶向給藥是解決這一困境的最可能的途徑之一［4］。目前我們?cè)诨A(chǔ)上對(duì)經(jīng)鼻靶向給藥的通路，劑量和可通過(guò)的分子進(jìn)行了大量的前期探索，并正在和工程人員合作開(kāi)發(fā)專(zhuān)門(mén)的經(jīng)鼻給藥裝置，而經(jīng)鼻途徑給藥來(lái)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)也正在開(kāi)展之中。

總之，腦卒中的轉(zhuǎn)化研究是一門(mén)新興學(xué)科，各學(xué)派百家爭(zhēng)鳴，百舸爭(zhēng)流，各種研究方興未艾。正如文中所述，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是一門(mén)開(kāi)放性學(xué)科，卒中的轉(zhuǎn)化尤其如此，因此我們需要各種新思維，新力量的不斷加入，才能充實(shí)和擴(kuò)大我們的循環(huán)，不論是醫(yī)學(xué)背景的小循環(huán)，還是整個(gè)研究的大循環(huán)，我們都亟待和歡迎各個(gè)有志者加入到腦血管病(卒中)的相關(guān)工作中來(lái)。

［1］ Shanechi MM，Hu RC，Williams ZM.A cortical-spinal prosthesis for targeted limb movement in paralysed primate avatars［J］.Nat Commun，2014，5:3237.

［2］ O'Collins VE，Macleod MR，Donnan GA，et al.1026 experimental treatments in acute stroke［J］.Ann Neurol，2006，59(3):467-477.

［3］ Liu X，Xiong Y，Zhou Z，et al.China interventional stroke registry:rationale and study design［J］.Cerebrovasc Dis，2013，35:349-354.

［4］ Liu X.Clinical trials of intranasal delivery for treating neurological disorders--a critical review［J］.Expert Opin Drug Deliv，2011，8(12):1681-1690.