董 碩(綜述)，黃 鶯，馬依彤(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，烏魯木齊 830054)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)根據(jù)心電圖ST段是否抬高可分為ST段抬高型ACS和非ST段抬高型ACS，前者多演變?yōu)镾T段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)，后者包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)和非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)[1]。2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦對(duì)ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)及心肌梗死溶栓療法(TIMI)危險(xiǎn)評(píng)分，并指出這是制訂治療策略的重要前提[2]。FRISC Ⅱ、ICTUS及RITA-3等臨床試驗(yàn)[3]表明對(duì)非ST段抬高型ACS患者及早行介入干預(yù)、強(qiáng)化藥物治療，可使患者病死率下降約22.2%，提示及時(shí)干預(yù)是改善ACS患者預(yù)后、減少并發(fā)癥、降低病死率的關(guān)鍵。目前ACS治療措施主要有藥物治療、介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等，近年來干細(xì)胞移植治療的研究也大量在臨床展開，前景誘人，但其確切效果有待更多研究證實(shí)[4]。ACS目前最有效的治療措施是早期對(duì)梗死相關(guān)動(dòng)脈進(jìn)行有效、充分、持續(xù)地再灌注，其方法有藥物(溶栓)與機(jī)械(介入)兩大類。近年來，隨著介入技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療越來越多,并逐漸顯示其安全性與有效性。然而，即使在發(fā)達(dá)國家(如美國)也僅有20%的患者能夠及時(shí)接受急診直接PCI治療[5]。因此，溶栓仍為再灌注的重要方式。由于很多ACS患者受入院或診斷較晚、高齡或合并其他疾病等限制，無法施行血運(yùn)重建治療，但無論采取何種治療措施，藥物治療都是基礎(chǔ)。該文就ACS患者非血運(yùn)重建治療進(jìn)展綜述如下。

1 抗血小板治療

ACS多因血小板聚集致血栓形成，引起血小板聚集的途徑均可致血小板膜糖蛋白(platelet membrane glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體激活,誘發(fā)血小板聚集。抗血小板治療可有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者發(fā)生嚴(yán)重心血管不良事件，是治療ACS的基石。聯(lián)用阿司匹林、腺苷二磷酸受體抑制劑和GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是最有效的方法，具體用藥應(yīng)根據(jù)患者危險(xiǎn)程度選擇[2]。

1.1環(huán)加氧酶1抑制劑 阿司匹林是抗血小板治療的基礎(chǔ)用藥，ACS患者入院后除有使用禁忌證外均應(yīng)給予阿司匹林治療，應(yīng)盡早并長期使用[6]。ATT薈萃分析顯示[7]，阿司匹林可以將嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率降低12%，且主要是針對(duì)非致死性心肌梗死。美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)抗栓指南對(duì)阿司匹林推薦劑量如下：所有無阿司匹林過敏的ACS患者，立即給予負(fù)荷量300 mg/d口服，隨后每日75～162 mg[8]。在此劑量下，嚴(yán)重出血事件發(fā)生率最低，對(duì)血小板釋放的抑制效應(yīng)最大，增加劑量并不能使抑制效應(yīng)增加，反而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。

三氟柳是阿司匹林的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似物，但無胃腸道刺激。研究表明，三氟柳和阿司匹林一樣能預(yù)防急性心肌梗死或缺血性卒中患者心血管事件的發(fā)生，但出血風(fēng)險(xiǎn)低于阿司匹林[10]。因此該藥在歐洲廣泛使用并成為代替阿司匹林減少不良反應(yīng)、預(yù)防缺血性心腦血管疾病的最佳選擇。

1.2腺苷二磷酸受體拮抗劑 代表藥物為氯吡格雷，CAPRIE臨床試驗(yàn)[11]證實(shí)，氯吡格雷組患者每年發(fā)生缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡事件的危險(xiǎn)度比阿司匹林組低 8.70%，且在安全性方面的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反映了該藥的優(yōu)勢。最近的PLATO研究[12]發(fā)現(xiàn)，新藥替格瑞洛在每日聯(lián)合使用阿司匹林的背景下，與氯吡格雷相比，其治療12個(gè)月顯著降低復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)16%，獲益主要在心血管死亡、心肌梗死這兩項(xiàng)指標(biāo)上，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別下降21%和16%，證明替格瑞洛的治療作用優(yōu)于氯吡格雷，在安全性方面，兩者主要出血發(fā)生率相似。另一新藥普拉格雷在TRITON-TIMI38臨床試驗(yàn)[13]中被證實(shí)，對(duì)ACS患者藥物治療第40日時(shí)普拉格雷組的心血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比氯吡格雷組低19%。因此，在2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南中氯吡格雷的地位有所下降，推薦不能接受替格瑞洛或普拉格雷治療的患者，使用氯吡格雷。

以上研究均在聯(lián)合阿司匹林背景下進(jìn)行。陳羅文[14]也證實(shí)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷療效優(yōu)于阿司匹林單抗治療。雙聯(lián)抗血小板治療是藥物治療ACS的基石，能改善患者預(yù)后。2012年美國心臟協(xié)會(huì)AHA/ACCF UA/NSTEMI指南[15]指出，初選藥物非手術(shù)治療UA/NSTEMI患者，除阿司匹林和抗凝治療外，應(yīng)當(dāng)在入院后盡早使用氯吡格雷或替格瑞洛，并維持1年。

1.3GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑 代表藥物有替羅非班、依替巴肽、阿昔單抗等。此類藥物在ACS患者非PCI術(shù)中的療效，薈萃分析顯示：藥物治療組與安慰劑組比較，心肌梗死(myocardial infarction，MI)死亡風(fēng)險(xiǎn)下降9%；肌鈣蛋白陽性組獲益最大，30 d心肌梗死死亡風(fēng)險(xiǎn)下降15%；亞組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。劉夏紅[17]、代莉等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)二級(jí)預(yù)防藥物基礎(chǔ)上，對(duì)ACS患者使用替羅非班心絞痛、心肌再梗死、猝死發(fā)生率均有所下降，但樣本量較小，確切療效有待于進(jìn)一步證實(shí)。

2 抗凝治療

2.1肝素與低分子肝素 肝素抗凝血作用通過增強(qiáng)抗凝血酶3與凝血酶的親和力，抑制血小板的黏附聚集。低分子肝素與肝素作用機(jī)制基本相似。PCI手術(shù)中，肝素是常規(guī)用藥，對(duì)于非手術(shù)ACS患者，遇紅[19]觀察并分析了哈爾濱市836例非ST段抬高型ACS患者結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素，第7日可顯著減少患者心絞痛發(fā)生率。薈萃分析表明[20]，低分子肝素預(yù)防血栓形成的總效應(yīng)優(yōu)于普通肝素，且不引起血小板減少，出血發(fā)生率低，無需監(jiān)測凝血，因而使用方便，故主張用其替代普通肝素。

2.2直接凝血酶抑制劑 以比伐盧定、水蛭素為代表的直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitor，DTI)能顯著改善心血管疾病患者的預(yù)后。目前，在歐美地區(qū)比伐盧定已經(jīng)被推薦取代傳統(tǒng)肝素常規(guī)用于心血管疾病的抗凝治療。薈萃分析表明[21]，用DTI治療ACS第30日時(shí)，發(fā)生死亡和心肌梗死的概率比肝素減少15%。ACUITY臨床研究[22]證明,單用比伐盧定的療效與傳統(tǒng)抗凝藥物相當(dāng)，且在防止缺血事件的同時(shí)，能顯著降低出血的發(fā)生率。水蛭素在抗凝、輔助溶栓和介入治療中均比肝素好，但出血危險(xiǎn)相對(duì)增加，其療效和安全性的關(guān)系還沒有得到明確，臨床應(yīng)用受到限制。

2.3Ⅹa因子抑制劑 磺達(dá)肝癸鈉是一種人工合成的Ⅹa選擇性抑制劑。在OASIS-5國外多中心臨床隨機(jī)試驗(yàn)[23]中，磺達(dá)肝癸鈉在短期內(nèi)降低心血管事件的作用與依諾肝素相似，但其出血并發(fā)癥減少50%。之后的OASIS-6研究[24]納入了中國STEMI患者1488例，結(jié)果顯示，藥物組在降低第30日的死亡、再發(fā)心肌梗死及大出血發(fā)生率與全球結(jié)果一致。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果均適用于中國人群，此藥在國內(nèi)廣泛應(yīng)用值得期待。

3 抗缺血治療

3.1硝酸酯類 該類藥物主要通過松弛血管平滑肌而降低心臟前、后負(fù)荷，從而減少心臟做功和心肌耗氧；并且還可直接擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心肌血供，預(yù)防和解除冠狀動(dòng)脈痙攣。最常用的藥物是硝酸甘油，靜脈滴注應(yīng)從低劑量開始，直至癥狀控制，使正常血壓的患者收縮壓降低10 mmHg或高血壓患者降低30 mmHg的劑量為有效治療劑量。必要時(shí)可與多巴胺合用，此類藥物易產(chǎn)生耐受性，常需要不斷增加劑量[25]。

3.2β受體阻滯劑 β受體阻滯劑主要通過抑制腎上腺素能受體，減慢心率，降低心肌收縮力及心肌耗氧，改善心室和血管的重構(gòu)及功能；抑制交感神經(jīng)過度激活，減少惡性心律失常的發(fā)生。Lopez-Sendon等[26]研究證實(shí)，長期使用β受體阻滯劑能使心肌梗死患者的生存率提高20%～25%。早期CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF以及COPERN ICUS等3項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)表明[27-29]，ACS伴心力衰竭患者在采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、利尿劑和地高辛等藥物治療的基礎(chǔ)上，加用β受體阻滯劑，總病死率可降低35%。最近的PURE[30]研究顯示，β受體阻滯劑在高收入國家中的使用率最高(40.0%)，中國作為中低收入國家，在入選的2407例患者中，該藥使用率僅為6.8%。對(duì)心臟高選擇性的β受體阻滯劑有阿替洛爾、美托洛爾和比索洛爾等，ACS患者無該類藥物使用禁忌證時(shí)，應(yīng)將其作為常規(guī)治療，并盡早使用以最大獲益。

3.3腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑 ACEI通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)的激活以及抑制血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)合成，防止心室重構(gòu)。AngⅡ受體阻滯劑通過阻斷AngⅡ，產(chǎn)生與ACEI相似的藥理學(xué)作用。早期經(jīng)典HOPE研究[31]表明，雷米普利在高?；颊咧心軠p少33%的腦卒中、25%的心肌梗死和33%的新發(fā)糖尿病，這一結(jié)果在醫(yī)學(xué)界曾引起巨大轟動(dòng)。CONSENSUS-Ⅱ、GISSI-3、ISIS-4和國內(nèi)CCS-1研究[32]證實(shí)，急性心肌梗死伴心力衰竭患者早期應(yīng)用ACEI，半年后總病死率可下降約24%。SAVE、AIRE和TRACE試驗(yàn)[33]發(fā)現(xiàn)，在入院3日內(nèi)應(yīng)用ACEI治療的ACS患者觀察至第31個(gè)月時(shí)，ACEI治療組的病死率為23.4%，而安慰劑組為29.1%，其絕對(duì)值減少了5.7%。另有研究表明[34]，在ACS治療和預(yù)防方面，ACEI優(yōu)于AngⅡ受體阻滯劑。因此，對(duì)無RAS抑制劑使用禁忌證的ACS患者，應(yīng)盡早給予ACEI，不能耐受者可用AngⅡ受體阻滯劑替代。

3.4鈣離子通道阻滯劑 從理論上講，急性心肌梗死后應(yīng)用鈣離子通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)是有益的。CCB可以抑制心肌收縮力、降低心臟后負(fù)荷、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、保護(hù)心肌、抗心律失常、抑制血小板聚集。但對(duì)于CCB治療STEMI的地位目前還不清楚，缺乏大規(guī)模的研究加以證實(shí)。2012年專家共識(shí)[35]指出，長效CCB是最適合東方人的降壓藥，CCB治療冠狀動(dòng)脈痙攣引起的UA的臨床地位已經(jīng)被確定，但并非所有ACS患者的適應(yīng)證已確定，在ACS治療中的應(yīng)用尚需更有力的證據(jù)。治療中恰當(dāng)?shù)剡x擇適應(yīng)證，合理地選擇CCB種類，科學(xué)地管理患者的血壓、心率和心功能十分重要。

4 調(diào)節(jié)血脂類藥物

4.1他汀類藥物 他汀類藥物除調(diào)節(jié)血脂作用外，還可使粥樣斑塊穩(wěn)定甚至縮小，抑制炎癥反應(yīng)，從多方面降低心腦血管事件的發(fā)生。2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南[36]建議，ACS伴血脂異常患者入院后1～4日積極完善他汀類治療；2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南[2]建議，不管血脂水平是否異常，ACS患者入院后立即啟動(dòng)他汀類藥物治療，并建議擬行PCI患者早期強(qiáng)化他汀類藥物治療，出院后堅(jiān)持半年以上常規(guī)劑量治療，反映了該類藥物的地位。國外大量研究均證實(shí)早期應(yīng)用他汀治療對(duì)ACS患者有確切的療效。其中FAST-MI研究[37]證實(shí)法國15年間應(yīng)用他汀類藥物的心肌梗死患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)61%。PURE研究[30]顯示，中國冠心病患者二級(jí)預(yù)防用藥中他汀類使用率只有2%，而歐美國家可達(dá)56.7%。

4.2非他汀類藥物 依折麥布是一種較新的膽固醇吸收抑制劑，主要作為他汀類藥物的聯(lián)合用藥。評(píng)價(jià)其單獨(dú)使用降脂效能的臨床試驗(yàn)不多。一項(xiàng)包括2722例患者的薈萃分析[38]顯示，依折麥布10 mg組較安慰劑組平均降低低密度脂蛋白膽固醇19%、總膽固醇14%、三酰甘油8%、平均升高高密度脂蛋白膽固醇3%。SHARP研究[39]結(jié)果顯示，服用依折麥布10 mg+辛伐他汀20 mg每日1次組的患者較安慰劑組發(fā)生主要的動(dòng)脈粥樣硬化事件減少17%，且兩者聯(lián)合治療與應(yīng)用大劑量他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇產(chǎn)生的益處相似，其獲益程度與低密度脂蛋白膽固醇降低的絕對(duì)幅度呈正比。因此,在大劑量使用他汀類藥物仍不能達(dá)標(biāo)時(shí)，加用依折麥布是當(dāng)前的最佳選擇。

膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的研究目前仍在臨床試驗(yàn)中。在DEFINE[40]研究中，代表藥物Anacetrapib可以使正在服用他汀類藥物的冠脈疾病患者的低密度脂蛋白膽固醇水平降低36%，并使高密度脂蛋白膽固醇水平升高138%。DEFINE研究Anacetrapib的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[41]公布，第18個(gè)月時(shí)，Anacetrapib組和安慰劑組受試者血壓、血漿電解質(zhì)及醛固酮水平均無顯著差異，心血管不良反應(yīng)發(fā)生率相近，分別為2.0%和2.6%。該藥的有效性和安全性都達(dá)到了終末指標(biāo)，將有望成為他汀類藥物的附加藥物或用于不能耐受他汀類藥物的患者以調(diào)節(jié)血脂。

5 結(jié) 語

對(duì)ACS患者，建議符合條件者盡快完善冠狀動(dòng)脈造影檢查，并根據(jù)具體情況選擇是否實(shí)行PCI治療。對(duì)條件限制不能行冠狀動(dòng)脈造影檢查者，則應(yīng)盡早完善冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療。ACS患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下，結(jié)合自身情況合理用藥。藥物治療不僅是減緩癥狀，更重要的是延緩動(dòng)脈粥樣硬化及防止血栓形成，預(yù)防、減少心絞痛發(fā)作和心肌梗死發(fā)生或猝死。ACS后期治療中，只有堅(jiān)持長期藥物治療才能獲得最大益處。對(duì)已行介入或外科手術(shù)治療患者，仍需要堅(jiān)持長期的規(guī)范藥物治療，以減少冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

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