付 囡(綜述)，陳茂偉(審校)

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科,南寧 530021)

Abstract:Hepatitis C caused by hepatitis c virus (HCV) is a serious threat to human health,as it can eventually lead to persistent liver tissue damage and cirrhosis,even hepatocellular carcinoma.Interferon can inhibit virus replication of hepatitis C and regulate the immunity,so as to stabilize the disease,delay the onset of cirrhosis,liver failure and liver cancer as well as other complications,and improve the survival rate of patients with liver cancer.Here is to make a review of the prevalence trend of hepatitis C virus,and interferon′s role in the prevention of liver cancer caused by hepatitis c virus.

Keyword:Hepatitis C; Liver cancer; Interferon

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)嚴(yán)重危害著人類的健康，目前全球約有3.5億人口感染HCV[1],40%～60%的HCV感染者會在感染后轉(zhuǎn)化為慢性感染,干擾素聯(lián)合利巴韋林方案是治療慢性丙型病毒性肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。由于HCV基因組的高度變異及缺乏易患動物模型，目前還沒有研發(fā)出確切有效的預(yù)防HCV感染的疫苗，因此預(yù)防HCV感染尚缺乏有效的手段。慢性HCV感染除可導(dǎo)致慢性肝炎和肝硬化外尚可導(dǎo)致肝癌的發(fā)生，其中HCV的致癌機制還尚未完全明確。為了解HCV慢性感染在肝細(xì)胞癌發(fā)生與發(fā)展的中的作用及其機制，該文從HCV致癌的流行病學(xué)情況及干擾素對HCV所致肝癌預(yù)治等方面進行系統(tǒng)總結(jié)，旨在為更好地防治HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌提供參考。

1 HCV致癌的相關(guān)流行病學(xué)資料

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球的HCV感染率為3.0%[2]，大多數(shù)歐洲國家報告普通人群中HCV的流行率在0.5%～2.0%。1992～1995年全國血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國普通人群HCV抗體陽性率為3.2%[3]，略高于全球平均水平；Zaltron等[4]流行病學(xué)研究表明,HCV急性感染后50%～85%的感染者不能完全清除病毒而成為慢性感染者。肝硬化和肝癌是慢性丙型肝炎患者的主要死因，1.0%～3.0%的人在感染30年后發(fā)展為肝癌[5]。在西方發(fā)達(dá)國家感染HCV的患者5～10年后30%～40%的人將發(fā)展為肝硬化，10～20年后5%～7%發(fā)展為肝癌[6]。

HCV和人類免疫缺陷病毒有著共同的傳播途徑,血液傳播、性傳播、母嬰傳播、靜脈藥癮行為是其傳播的主要途徑，所以艾滋病毒丙型肝炎病毒合并感染頻繁,Francisci等[7]進行的回顧性分析，觀察404例丙型肝炎患者，其中40%的丙型肝炎患者合并感染艾滋病病毒，90%的合并感染者是吸毒者。在Chlabicz等[8]的研究結(jié)果中：丙型肝炎患者合并艾滋病病毒感染的主要是HCV 4型,感染這種基因型年輕人占7%,并且這種基因型主要存在于波蘭東部，在北非和中東也非常常見[9]。

HCV感染后可引起急慢性肝炎，由于急性HCV感染隱匿，40%～60%HCV會在感染后轉(zhuǎn)化為慢性感染，并最終導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化及肝細(xì)胞癌的發(fā)生。乙型肝炎病毒疫苗的研制成功，使乙型病毒性肝炎的發(fā)病率大大降低，丙型病毒性感染逐步成為了肝細(xì)胞癌的重要因素。肝細(xì)胞癌是世界上最常見且惡性程度最高的腫瘤之一，發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第5位，病死率位居第3位[10]。肝癌的分布存在明顯的地區(qū)差異，從世界范圍看，南北美洲、北歐和大洋洲是發(fā)病率較低的地區(qū)，其發(fā)病率為2.8～6.1/10萬[11]。非洲撒哈拉沙漠以及東亞為高發(fā)區(qū)，我國是肝癌的高發(fā)地區(qū)之一，其發(fā)生率約為30.3/10萬[12]。

2 HCV致肝癌的機制

肝癌的發(fā)生是一個由多基因共同參與，多步驟、多階段的病理學(xué)演變過程,HCV核心蛋白(亦稱C蛋白)在肝癌發(fā)生中的作用已引起廣泛重視。早期Ray等[13]用HCV-C基因轉(zhuǎn)染裸鼠成纖維細(xì)胞，獲得穩(wěn)定表達(dá)C蛋白的細(xì)胞克隆，這些快速生長的細(xì)胞注射裸鼠后，使成纖維細(xì)胞在2周內(nèi)轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。Moriya等[14]進一步研究表明，轉(zhuǎn)入HCV-C蛋白的兩種獨立品系小鼠早期出現(xiàn)肝脂肪變，進而出現(xiàn)腺瘤，16個月時，這兩種小鼠均出現(xiàn)肝腫瘤或肝癌。HCV-C基因轉(zhuǎn)染小鼠出現(xiàn)腫瘤提供了C蛋白直接致癌的依據(jù)。張志培等[15]研究42例肝癌組織，通過免疫組織化學(xué)方法檢測C蛋白與突變p53表達(dá)率的區(qū)別，結(jié)果表明兩種蛋白的表達(dá)具有相關(guān)性，C蛋白與突變p53可相互影響促進細(xì)胞增殖、增生、轉(zhuǎn)化和癌的發(fā)生及進展。

陳汝福等[16]研究采用過氧化酶-抗過氧化酶法檢測36例肝門部膽管癌組織中HCV-C蛋白的表達(dá)，結(jié)果這36例癌癥患者中HCV-C蛋白陽性表達(dá)率為61.1%。用原位末端標(biāo)記技術(shù)和鏈霉親和素-生物素技術(shù)分別檢測肝門部膽管癌中的細(xì)胞凋亡指數(shù)和細(xì)胞增殖指數(shù),結(jié)果HCV-C蛋白陽性表達(dá)組中細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯低于HCV-C蛋白陰性表達(dá)組,而細(xì)胞增殖指數(shù)在HCV-C蛋白陽性組中明顯高于HCV-C蛋白陰性組，證明HCV-C蛋白可能有助于肝門部膽管癌細(xì)胞增殖，降低細(xì)胞凋亡的發(fā)生率。

在HCV病毒蛋白中C蛋白除了是病毒衣殼的組成成分外，還具有調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂增殖及凋亡，調(diào)控胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、激活原癌基因、影響抑癌基因的表達(dá)、干擾脂質(zhì)代謝及抑制機體免疫反應(yīng)等功能，從而導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。

3 HCV相關(guān)性肝癌的防治

3.1HCV疫苗對預(yù)防HCV感染的現(xiàn)狀 由于HCV復(fù)制效率低，基因組的高度變異及缺乏易被HCV感染的動物模型，易逃逸機體免疫系統(tǒng)的識別，因此給HCV疫苗研究帶來了很大的困難。現(xiàn)在還沒有研制成功有效的HCV預(yù)防性疫苗。隨著對HCV免疫清除機制的逐漸認(rèn)識，閆濤[17]研究結(jié)果表明，誘導(dǎo)交叉反應(yīng)性中和抗體和細(xì)胞免疫應(yīng)答已成為丙型肝炎疫苗研究的基本方向。目前預(yù)防HCV感染的措施主要是加強對血液的篩查和管理，保證血制品的安全，不共用針頭和不發(fā)生危險的性行為，提高全民認(rèn)識。

3.2干擾素對HCV相關(guān)性肝癌的預(yù)防作用 干擾素聯(lián)合利巴韋林抗HCV治療可以延緩慢性丙型肝炎患者病情進展，2009年《慢性丙型肝炎抗病毒治療專家共識》[18]給臨床醫(yī)師指明了方向：為使病情穩(wěn)定、改善患者生存率、延緩肝衰竭和肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生，建議在嚴(yán)密觀察下給予標(biāo)準(zhǔn)方案的抗病毒治療。對于肝硬化患者，Child-Pugh評分A級者強烈推薦治療，Child-Pugh評分B級根據(jù)患者病情選擇性治療，對于Child-Pugh評分C級患者不推薦治療，但經(jīng)過積極改善肝功能，達(dá)到一定程度的改善，可再行抗病毒治療。

一項研究中將193例丙型肝炎代償期肝炎肝硬化(Child A級)接受干擾素α治療作為治療組，未接受干擾素治療的92例丙型肝炎作對照組，治療結(jié)束后隨訪3年時間左右，治療組與對照組肝癌發(fā)生率相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，未接受干擾素治療組并發(fā)肝癌的危險性較高。干擾素α治療持續(xù)有效反應(yīng)的患者與暫時有效的患者之間肝癌發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19]。對干擾素表現(xiàn)出不同治療反應(yīng)的患者的遠(yuǎn)期預(yù)后差異很大，對干擾素治療無反應(yīng)病例實質(zhì)上反映了機體反應(yīng)性差和預(yù)后惡劣，也提示干擾素α可能是通過抑制炎癥和肝硬化過程而發(fā)揮防止肝癌發(fā)生的作用，而并不是直接作用。

多個臨床隨機對照試驗結(jié)果表明，干擾素單獨或者聯(lián)合抗病毒藥物治療丙型肝炎患者能夠推遲和預(yù)防丙型肝炎相關(guān)肝硬化和肝癌的發(fā)生。接受干擾素治療的丙型肝炎患者的肝癌發(fā)病率顯著低于未接受干擾素治療者，即使是對干擾素治不應(yīng)答者亦能有效預(yù)防肝癌的發(fā)生[20]。

3.3干擾素治療不能手術(shù)的HCV肝癌患者預(yù)后的影響 干擾素α治療不能用于手術(shù)切除的肝癌報道很多，但多屬于Ⅱ期臨床研究。在中國開展的一項臨床試驗結(jié)果顯示，干擾素α治療可使不能手術(shù)的乙型肝炎病毒所致肝癌患者受益[21]。而歐洲的一項臨床試驗結(jié)果卻顯示，干擾素α治療不能手術(shù)的丙型肝炎相關(guān)肝癌患者不能提高1年和2年的總體生存率[22]。這可能與干擾素能誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞、增強殺傷性T淋巴細(xì)胞對腫瘤抗原的識別作用有關(guān)[23]。

3.4干擾素治療對HCV相關(guān)性肝癌患者術(shù)后的影響 研究結(jié)果表明，大劑量長療程干擾素治療可以抑制肝癌生長和復(fù)發(fā)，其主要作用機制是抑制腫瘤血管生成[24]。肝癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)與細(xì)胞免疫功能低下(即淋巴細(xì)胞亞群的比例失調(diào)和功能異常)有關(guān)，因此在肝癌手術(shù)切除術(shù)后盡早應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑可迅速幫助宿主恢復(fù)免疫功能，是減少術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的重要舉措。干擾素作為一種細(xì)胞因子在肝炎和腫瘤的生物治療中已得到廣泛的認(rèn)同和應(yīng)用。

莊麗萍等[25]對干擾素輔助治療肝細(xì)胞癌隨機對照試驗進行了系統(tǒng)評價和Meta分析，評價手術(shù)、消融、動脈栓塞化療等治療措施后輔助用干擾素治療病毒性肝炎相關(guān)性肝細(xì)胞癌的療效和安全性。納入外科手術(shù)聯(lián)合干擾素組442例，單純外科手術(shù)組415例，Meta分析結(jié)果顯示，根治性治療后輔助用干擾素治療能降低肝癌1、3、4年復(fù)發(fā)率，提高患者2年生存率，且各組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。干擾素輔助治療病毒性肝炎相關(guān)性肝細(xì)胞癌能在一定程度上降低其復(fù)發(fā)率，提高患者生存率。

3.5干擾素+手術(shù)治療對肝癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)的影響 干擾素除了可以增強肝癌切除術(shù)后患者的細(xì)胞免疫功能外，還可以通過抑制HCV病毒的復(fù)制，降低HCV導(dǎo)致的肝硬化患者的肝癌發(fā)生率，從而有助于降低肝癌患者切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率。黎洪浩等[26]研究75例行根治性切除的原發(fā)性肝癌患者，在術(shù)后第14日和第28日分別給予門靜脈化療和肝動脈化療栓塞，其中33例在術(shù)后第2周給予干擾素治療1周。72例患者隨訪3年以上，干擾素聯(lián)合肝動脈化療栓塞和門靜脈化療患者的1、2和3年復(fù)發(fā)率分別為0%、6.2%和15.6%；而僅應(yīng)用肝動脈化療栓塞和門靜脈化療患者的1、2和3年復(fù)發(fā)率分別為5.0%、12.5%和27.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，干擾素聯(lián)合肝動脈化療栓塞和門靜脈化療能更有效地預(yù)防肝癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)。

Shiratori等[27]研究干擾素治療丙型肝炎致肝癌患者乙醇注射術(shù)后的影響。進入研究的患者74例，被隨機分為干擾素治療組49例和對照組25例，入選患者經(jīng)皮乙醇注射后癌結(jié)節(jié)完全去除，并于腫瘤去除2～3個月后開始干擾素α治療?；颊呒?nèi)注射干擾素α，劑量每次600萬U，每周3次共計48周。隨訪對照組1、3、5、7年生存率分別為96%、84%、48%、23%；干擾素治療組1、3、5、7年生存率分別為98%、82%、68%、53%。結(jié)果顯示干擾素治療組生存率高于對照組。干擾素可抑制HCV復(fù)制，提高HCV所致肝癌患者的細(xì)胞免疫功能，提高乙醇術(shù)后肝癌患者的生存率。

4 結(jié) 語

雖然醫(yī)療技術(shù)和衛(wèi)生條件正在不斷地發(fā)展和提高，由于目前還沒有研制成功有效的HCV預(yù)防性疫苗，人們感染HCV的機會大大增加，HCV致癌已成為肝癌的重要病因，所以預(yù)防HCV感染,治療丙型病毒性肝炎、HCV所致的肝癌的重任刻不容緩。干擾素在丙型肝炎的治療，肝癌的預(yù)防和治療方面有著顯著的作用，干擾素的應(yīng)用將有十分廣闊的前景。干擾素準(zhǔn)確的應(yīng)用尤其在肝硬化患者身上將會明顯延緩丙型肝炎向肝癌發(fā)生、發(fā)展的速度，降低肝癌的發(fā)生率，對干擾素應(yīng)用時機的準(zhǔn)確把握還有待于廣大臨床醫(yī)師繼續(xù)探索和提高，全民普及HCV防治知識，將從根本上降低HCV的感染率，減少丙型肝炎發(fā)展為肝癌的發(fā)生率，提高人們的生活質(zhì)量。

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