徐 慧，龔開(kāi)政(綜述)，張振剛(審校)

(揚(yáng)州大學(xué)第二臨床學(xué)院心血管內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001 )

近年來(lái)，隨著非ST 段抬高性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者人數(shù)的不斷增加，已引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注。但是因NSTEMI病情較輕、臨床癥狀不典型，可能伴隨多種疾病，人們對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，以及心電圖不典型誤診和漏診率較高，現(xiàn)如今NSTEMI已經(jīng)成為住院治療的常見(jiàn)病因。因此，早期加強(qiáng)對(duì)危險(xiǎn)因素的控制，采取及時(shí)、有效的干預(yù)措施，對(duì)其早預(yù)防、早診斷、早治療顯得極為重要。除了常見(jiàn)的臨床危險(xiǎn)因素(如高齡、性別、體質(zhì)量、持續(xù)胸痛、高血壓、高血脂、合并嚴(yán)重并發(fā)癥)外，血清中某些指標(biāo)水平的異常也與心血管事件的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1 高敏C反應(yīng)蛋白

作為經(jīng)典的炎性因子C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一類由肝臟產(chǎn)生、參與炎癥、組織損傷及感染的急性期蛋白。研究表明，炎性因子CRP參與了血管內(nèi)皮功能失調(diào)到動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定和破裂的整個(gè)過(guò)程。CRP對(duì)組織因子具有強(qiáng)度的刺激作用，進(jìn)而在血管壁血栓形成過(guò)程中起重要作用。由于炎性反應(yīng)和粥樣斑塊的不穩(wěn)定和破裂起著相互促進(jìn)的作用，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者血漿CRP水平與冠心病類型和癥狀發(fā)生事件相關(guān)[1]。由于常規(guī)CRP檢測(cè)不能檢測(cè)低水平的變化，采用高敏感的檢測(cè)方法測(cè)定心血管低濃度炎性反應(yīng)狀態(tài)高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)對(duì)心血管事件有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

自20世紀(jì)90年代以來(lái)，陸續(xù)報(bào)道了CRP的微量變化對(duì)心血管事件的有力預(yù)報(bào)作用。越來(lái)多的證據(jù)也表明，在“正常人群”中，hs-CRP的水平與之后發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[2]。早期大量的前瞻性研究表明，ACS患者血漿hs-CRP水平對(duì)遠(yuǎn)期再發(fā)缺血、心肌梗死、需再灌注治療以及死亡具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值[3]。2003年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和疾病控制中心制訂判斷心血管疾病發(fā)生危險(xiǎn)性的新標(biāo)準(zhǔn)[4]：hs-CRP<1 mg/L為低度危險(xiǎn)，(1～3) mg/L為中度危險(xiǎn)，3 mg/L以上為高度危險(xiǎn)。研究表明，hs-CRP>2.0 mg/L是中國(guó)人發(fā)生心血管疾病的有效預(yù)測(cè)因子[5]。譚志偉等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CRP與水平的升高與心血管危險(xiǎn)因素(血壓、血糖、血脂)呈明顯正相關(guān)，急性心肌缺血患者CRP水平升高，隨后心肌梗死，峰值在癥狀發(fā)作后36～96 h，CRP>15 mg/L是穩(wěn)定性心絞痛患者90 d內(nèi)病情惡化的預(yù)測(cè)因子。因此，重視CRP水平，控制該危險(xiǎn)因素，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損程度減輕，可以有效地預(yù)防心血管事件。

但Wensley等[7]的研究認(rèn)為，CRP與冠心病無(wú)明顯相關(guān)性。Danesh等[8]的研究也認(rèn)為，沒(méi)有充分的證據(jù)證明CRP在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。因此，為了更好地了解這一分子，需要更大樣本和更長(zhǎng)周期的研究去驗(yàn)證。

2 腦鈉肽

腦鈉肽是主要由心室肌細(xì)胞分泌的一種神經(jīng)多肽類激素，具有排鈉利尿、擴(kuò)血管、減輕心臟負(fù)荷、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等作用。N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是腦鈉肽的前體，在心室壁張力增加時(shí)由心室肌細(xì)胞分泌多肽類神經(jīng)激素，是左心室功能受損的預(yù)報(bào)因子[9-10]。心室肌細(xì)胞合成腦鈉肽時(shí)，產(chǎn)生等摩爾濃度無(wú)生理活性的肽段NT-proBNP。與腦鈉肽相比，NT-proBNP可較準(zhǔn)確地反映新合成而不是貯存的腦鈉肽水平，提示腦鈉肽通路的激活[11]。

心力衰竭治療指南明確提出，腦鈉肽的水平可早期用于心力衰竭的診斷與預(yù)后判斷[12-13]。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，腦鈉肽還可用于ACS的預(yù)后判斷[14-15]，發(fā)病后其值迅速升高，可能與梗死部位擴(kuò)張、變薄引起的心室張力增高，以及病變的嚴(yán)重程度、心功能、心肌梗死面積密切相關(guān)。楊帆等[16]探討NT-proBNP對(duì)NSTEMI患者的影響，研究發(fā)現(xiàn)1年隨訪期發(fā)生心血管事件者其入院NT-proBNP水平顯著高于未發(fā)生心血管事件者，提示NSTEMI急性期NT-proBNP水平與患者的預(yù)后有關(guān)，考慮NT-proBNP增加與梗死局部室壁張力變化相關(guān)，而室壁張力變化與心肌梗死面積、左心室形態(tài)改變相關(guān)，上述因素都與左心室預(yù)后相關(guān)。NT-proBNP對(duì)NSTEMI具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3 脂肪細(xì)胞因子

趨化素(Chemerin)是2007年發(fā)現(xiàn)的新的脂肪細(xì)胞因子，主要由脂肪細(xì)胞分泌調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的代謝，并有促炎作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，其分泌失調(diào)與心血管疾病、高血壓等密切相關(guān)[17-19]。范書(shū)英等[20-21]研究NSTEMI和穩(wěn)定性心絞痛患者血漿脂肪激素Chemerin水平發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組(冠狀動(dòng)脈造影陰性組)比較，穩(wěn)定性冠心病患者血漿Chemerin水平未升高，而NSTEMI/穩(wěn)定性心絞痛組血漿Chemerin水平顯著高于對(duì)照組及穩(wěn)定性冠心病患者，并且血漿Chemerin水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)呈正相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，血漿Chemerin可能是引起NSTEMI/穩(wěn)定性心絞痛的炎性因子之一。這與Spiroglou等[22]的研究結(jié)果相似。

4 脂肪酸結(jié)合蛋白

目前臨床上肌鈣蛋白、肌酸激酶已常規(guī)用于心肌梗死的診斷，但由于在發(fā)病初期陰性率較高，常需多次復(fù)查，使NSTEMI的早期診斷受到限制，延誤了治療時(shí)機(jī)，使NSTEMI患者的預(yù)后相對(duì)較差。

近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABP)在心肌中含量最多，可作為超早期心肌梗死的特異性及敏感性指標(biāo)。李響等[23]通過(guò)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP陽(yáng)性是住院期間病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(P=0.037)，研究還發(fā)現(xiàn)FABP陽(yáng)性組多支血管病變例數(shù)顯著多于對(duì)照組，單支血管病變比例顯著低于對(duì)照組，表明FABP陽(yáng)性組血管病變更重，心肌梗死范圍更大，臨床上可以依據(jù)FABR升高推斷危險(xiǎn)度指導(dǎo)治療。目前國(guó)外已對(duì)ACS患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)FABR水平增高與ACS患者預(yù)后相關(guān)，但仍需更大規(guī)模的分析研究。

5 基質(zhì)金屬蛋白酶9

基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)又稱明膠酶B，是MMP家族的一員，是依賴于鋅、鈣金屬離子的蛋白水解酶，參與降解細(xì)胞外基質(zhì)，削弱斑塊纖維帽，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)凋亡。它是冠狀動(dòng)脈易損斑塊一個(gè)新的血清生化標(biāo)志物。當(dāng)斑塊脂質(zhì)核心增大、纖維帽變薄受損時(shí)，斑塊破裂及繼發(fā)血栓形成而導(dǎo)致ACS發(fā)生[24]。MMP-9在降解細(xì)胞外基質(zhì)、斑塊纖維帽崩解及斑塊破裂中發(fā)揮重要作用。屈永生等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9水平在急性心肌梗死組顯著高于不穩(wěn)定性心絞痛組，不穩(wěn)定性心絞痛組顯著高于穩(wěn)定性心絞痛組及對(duì)照組，并且MMP-9水平與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正比，即MMP-9與斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，可作為冠心病嚴(yán)重事件的指標(biāo)，反映冠心病早期危險(xiǎn)程度。

6 熱激蛋白70

熱激蛋白(heat shock protein，HSP)也稱應(yīng)激蛋白，是一種高度保守的分子蛋白，在所有生物細(xì)胞中都有表達(dá)，許多情況下在心血管系統(tǒng)中優(yōu)先表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中有HSP70的表達(dá)，且抗原呈遞細(xì)胞也高度激活[26]。

近年來(lái)，國(guó)外報(bào)道高水平HSP70和低水平HSP70抗體成為預(yù)測(cè)ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且兩者具有協(xié)同作用。越來(lái)越多的基礎(chǔ)和臨床研究支持HSP70可通過(guò)介導(dǎo)炎癥和免疫參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。Dybdahl等[27]研究發(fā)現(xiàn)，HSP70與心肌損傷的程度有關(guān)，且參與炎性反應(yīng)過(guò)程。Zhang等[26]的研究表明，HSP70水平與冠心病的病變程度相關(guān)，即HSP70水平ACS組>穩(wěn)定性心絞痛組>正常對(duì)照組，且HSP70水平越高，ACS的病情越重，危險(xiǎn)性越大。因此，抗炎和抗免疫反應(yīng)是降低人HSP70及其抗體對(duì)冠心病作用的主要手段。同時(shí)，HSP70與心肌梗死密切相關(guān)，可為心肌梗死提供重要的診斷和預(yù)后信息。

7 小 結(jié)

NSTEMI患者的病情較輕，臨床癥狀不典型，具有再梗死率高、心絞痛再發(fā)率高、遠(yuǎn)期病死率高、冠狀動(dòng)脈病變?nèi)Р∽?、?cè)支循環(huán)多見(jiàn)等特點(diǎn)。臨床上檢測(cè)上述血清標(biāo)志物可以在心肌梗死的臨床篩查、早期診斷和病變?cè)u(píng)估等方面提供一定的理論依據(jù)，對(duì)改善患者的預(yù)后具有重要意義。

[1] 嚴(yán)江濤，汪道文.C反應(yīng)蛋白和心血管疾病[J].臨床內(nèi)科雜志，2009，26(1)：5-7.

[2] Bansal S，Ridker PM.Comparison of characteristics of future myocardial infarctions in women with baseline high versus baseline low levels of high-sensitivity C-reactive protein[J].Am J Cardiol，2007，99(11)：1500-1503.

[3] Alamagor M.Increased C-reactive protein level after coronary stent implantation in patients with stable coronary artery disease[J].Am Heart J，2003，145(2)：248-253.

[4] Pearson TA，Mensah GA，Alexander RW，etal.Markers of inflammation and cardiovascular disease：application to clinical and public health practice：a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association[J].Circulation，2003，107(3)：499-511.

[5] Jiang S，Bao Y，Hou X，etal.Serum C-reactive protein and risk of cardiovascular events in middle-aged and older chinese population[J].Am J Cardiol，2009，103(12)：1727-1731.

[6] 譚志偉，李朝暉，廖通，等.血清hs-CRP聯(lián)合心血管事件危險(xiǎn)因子在急性冠脈綜合征的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2010，16(4)：416-419.

[7] Wensley F，Gao P，Burgess S，etal.Associatoin between C reactive protein and coronary heart disease：mendelian randomization analysis based on individual participant data[J].BMJ，2011(342)：d548.

[8] Danesh J，Pepys MB.C-reactive protein and coronary disease:is there a causal link?[J].Circulation，2009，120(21)：2036-2039.

[9] Kelly R，Struthers AD.Are natiuretic peptide clinically useful as markers of heart failure?[J].Ann Clin Biochem，2001，38(2)：94-102.

[10] 葛璘，陳湘.GRACE危險(xiǎn)評(píng)分與N-末端腦鈉肽前體在非ST段抬高急性冠脈綜合征患者中的臨床研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20(10)：1610-1611.

[11] 周祖勇，潘仰中，梁金花，等.氨基末端腦鈉肽前體對(duì)不同危險(xiǎn)分層非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2012，26(8)：789-791.

[12] Dickstein K，Cohen-Solal A，F(xiàn)ilippatos G，etal.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute chronic heart failure 2008：the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC(HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine(ESICM)[J].Eur J Heart Fail，2008，10(10)：933-989.

[13] 黃俊.慢性心力衰竭診斷和治療2012：現(xiàn)狀和進(jìn)步[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33(1)：1-5.

[14] Nicholls MG，F(xiàn)rampton CM，Yandle TG，etal.BNP：not just for failure[J].Heart，2008，94(1)：6-7.

[15] Eren NK，Ertas F，Yukesk U.Additive prognostic value of NT-proBNP over TIMI risk scorein intermediate-risk patients with acute coronary syndrome[J].Arch Turk Soc Cardiol，2009，37(1)：1-8.

[16] 楊帆，寧新惠，向小平.急性非ST段抬高性心肌梗死患者早期N-末端腦鈉肽前體水平對(duì)其預(yù)后的影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)學(xué)，2012，7(20)：81.

[17] Bozaoglu K，Bolton K，Mcmillan，etal.Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome[J].Endocrinology，2007，148(10)：4687-4694.

[18] Ernst MC，Sinal CJ.Chemerin：at the crossroads of inflammation and obesity[J].Trends Endocrinol Metab，2010，21(11)：660-667.

[19] Wang Z，Nakayama T.Inflammation,a link between obesity and cardiovascular disease[J].Mediators Inflamm，2010，2010：535-918.

[20] 范書(shū)英，黎娜，于長(zhǎng)安，等.冠心病患者血漿Chemrin水平的變化及其影響因素[J].臨床心血管病雜志，2012，28(1)：31-33.

[21] 范書(shū)英，于長(zhǎng)安，黎娜，等.非ST段抬高性心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛患者血漿脂肪激素Chemrin水平及其影響因素研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15(6B):1945-1948.

[22] Spiroglou SG，Kostopoulos CG，Varakis JK，etal.Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue：differential expression and relation to atherosclerosis[J].J Atheroscler Thromb，2010，17(2)：115-130.

[23] 李響，王春梅.脂肪酸結(jié)合蛋白在非ST段抬高性心肌梗死早期診斷及預(yù)后判斷的價(jià)值[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2012，32(2)：136-138.

[24] Kim SH，Kang YJ，Kim WJ，etal.TWEAK can induce pro-inflammatory cytokines and matrix metalloproteinase-9 in macrophages[J].Circ J，2004，68(4)：396-399.

[25] 屈永生，邱春光，韓戰(zhàn)營(yíng)，等.冠心病患者血漿MMP-9和hs-CRP水平及其與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2013，40(10)：14-16.

[26] Zhang X，Xu Z，Zhou L，etal.Plasma levels of HSP70 and anti-HSP70 antibody predict risk of acute coronary syndrome[J].Cell Stress Chaperones，2010，15(5)：675-686.

[27] Dybdahl B，Slordahl SA，Waage A，etal.Myocardial ischemia and the inflammatory response：release of heat shock protein 70 after myocardial infraction[J].Heart，2005，91(3)：299-304.