車(chē)景華，李曉久，陳曉虹

1 病例介紹

患者，男性，61歲，因“四肢無(wú)力、酸痛8 h”于2013年2月25日入院。患者于入院當(dāng)日凌晨1時(shí)許醒來(lái)欲如廁時(shí)發(fā)現(xiàn)不能自行坐起，需家人幫助下方能站立、行走，覺(jué)肢體無(wú)力，四肢肌肉酸痛感，下肢重于上肢，四肢無(wú)顏色、溫度改變，無(wú)腫脹、麻木，四肢關(guān)節(jié)無(wú)疼痛、腫脹，無(wú)意識(shí)及言語(yǔ)障礙，無(wú)尿便失禁，尿色淡黃透明，無(wú)發(fā)熱、腹瀉。休息后不見(jiàn)緩解，未經(jīng)任何治療，于當(dāng)日9時(shí)許就診于我院，門(mén)診以“肌無(wú)力原因待查”收入病房。

既往史：發(fā)病前一個(gè)半月（48 d前）患者因“腦梗死”開(kāi)始服用阿托伐他汀10 mg/d、硫酸氫氯吡格雷50 mg/d、馬來(lái)酸左旋氨氯地平片2.5 mg/d，同時(shí)因泌尿系感染尚服用頭孢克肟膠囊200 mg/d（共14 d）。患者腦梗死發(fā)病時(shí)左側(cè)肢體肌力5級(jí)，右側(cè)肢體輕癱試驗(yàn)陽(yáng)性，治療后患者肌力基本恢復(fù)正常。治療前其血清總膽固醇：5.28 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇：4.63 mmol/L，甘油三酯及高密度脂蛋白膽固醇正常，肝腎功能正常?；颊咂剿?zé)o肌痛及肌病史，用藥前未化驗(yàn)肌酶。治療13 d后血清總膽固醇恢復(fù)正常、低密度脂蛋白膽固醇略高（3.74 mmol/L），肝功能、腎功能正常。出院后患者繼續(xù)服用他汀及控制血壓藥物，劑量同前，并服用銀杏葉軟膠囊3粒/日，直至本次住院。本次就診2周前患者因牙痛，自服羅紅霉素300 mg/d（14 d）。

既往史：患者有高血壓病史多年，不規(guī)律服用降壓藥物，血壓控制在150/90 mmHg左右，否認(rèn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病史及肝腎疾病史。長(zhǎng)期吸煙，約20支/日；偶爾少量飲酒。

入院查體：生命體征平穩(wěn)，右上肢血壓173/108 mmHg，左上肢血壓168/100 mmHg；心、肺、腹查體未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：腦神經(jīng)未見(jiàn)異常，雙上肢近端肌力4-級(jí)，遠(yuǎn)端肌力4級(jí)，雙下肢肌力近端3級(jí)、遠(yuǎn)端肌力4-級(jí)，雙下肢股四頭肌壓痛明顯，骨盆帶肌無(wú)力表現(xiàn)為獨(dú)立坐起困難，四肢肌張力正常，淺深感覺(jué)及四肢腱反射對(duì)稱(chēng)存在，雙側(cè)巴賓斯基征（－）。

輔助檢查：血液化驗(yàn)提示肌酶譜異常（表1），腎功能正常。C反應(yīng)蛋白、血沉、尿便常規(guī)均未見(jiàn)明顯異常。頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）（2013-02-25）提示腦實(shí)質(zhì)多發(fā)腔隙性腦梗死；心電圖：竇性心律，非特異性室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，ST段抬高，非特異性T波異常（與既往心電圖類(lèi)似）；肌電圖：雙側(cè)脛神經(jīng)、腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。

入院診斷：他汀類(lèi)相關(guān)性肌病（肌炎可能性大）

高血壓?。O高危組）

多發(fā)性腦梗死（陳舊性）

治療經(jīng)過(guò)：入院后立即停用阿托伐他汀、羅紅霉素，并予大劑量維生素C靜脈補(bǔ)液（5%葡萄糖500 ml、維生素C2.5 g，10%氯化鉀5 ml/d靜脈滴注），同時(shí)給予馬來(lái)酸左旋氨氯地平片2.5 mg/d，硫酸氫氯吡格雷50 mg/d，14 d后患者肌力基本恢復(fù)正常，同時(shí)肌痛消失，肌酶譜也恢復(fù)為正常（表1）。出院后未再?gòu)?fù)發(fā)。

表1 患者血液化驗(yàn)肌酶譜變化情況

出院診斷：他汀類(lèi)相關(guān)性肌?。⊙祝?/p>

高血壓?。O高危組）多發(fā)性腦梗死（陳舊性）

2 討論

他汀類(lèi)藥物相關(guān)性肌?。╯tatin-associated myopathy，SAM）[1]是指任何與他汀類(lèi)藥物相關(guān)的肌肉癥狀，如肌無(wú)力、肌肉酸痛等，主要分為3類(lèi)：肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥。肌痛患者一般不伴有肌酶升高；肌炎患者有肌肉疼痛、不適的癥狀伴有肌酶的升高；血清肌酶異常升高是橫紋肌溶解癥診斷的必備條件之一，超過(guò)正常值上限的10倍以上[2-3]，且伴有腎功能衰竭等癥狀，預(yù)后差。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物治療的患者肌肉癥狀發(fā)生率為1.5%～3.0%，且肌毒性的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增加而增加，近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致肌炎的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[4-6]。目前常用的他汀類(lèi)藥物發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)大致相同，但西立伐他汀引起肌肉損害的風(fēng)險(xiǎn)（包括橫紋肌溶解和死亡）比其他他汀類(lèi)藥物高5～7倍，因而已被停止使用，其次為辛伐他汀[1]。近年來(lái)，阿托伐他汀所致的相關(guān)性肌病報(bào)道也逐漸增多[7-11]，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。本病例患者有他汀類(lèi)藥物應(yīng)用史，服藥期間出現(xiàn)肌痛、肌無(wú)力及肌酸激酶、肌紅蛋白升高數(shù)倍，腎功能一直正常，停藥后未予特殊治療半個(gè)月后肌無(wú)力等表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，肌酶恢復(fù)正常，故上述臨床經(jīng)過(guò)支持肌炎及他汀類(lèi)藥物相關(guān)性肌病的診斷。

目前的研究認(rèn)為他汀類(lèi)藥物誘發(fā)肌病的相關(guān)因素有：慢性腎功能不全、糖尿病等；大量飲用葡萄柚汁、酗酒；圍術(shù)期；急性病毒感染；嚴(yán)重創(chuàng)傷；甲狀腺功能低下[12]；老年[13]（年齡＞80歲，纖弱瘦小者）等。此外，大多數(shù)他汀類(lèi)藥物在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4代謝降解，故對(duì)CYP3A4酶有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用或能影響CYP3A4酶活性的藥物可減少該酶對(duì)他汀類(lèi)藥物的降解活性，從而增加他汀類(lèi)藥物的肌肉損害性，因此合并用藥也是導(dǎo)致他汀類(lèi)藥物誘發(fā)肌病的重要因素。這些藥物主要包括大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素）、抗真菌藥（酮康唑、伊曲康唑）、抗凝藥（華法林、雙香豆素）、強(qiáng)心苷類(lèi)（地高辛）、維生素類(lèi)（尼克酸）、其他降脂藥（吉非貝特）、免疫抑制劑（環(huán)孢素、他克羅姆）[14]等。本患者除阿托伐他汀與羅紅霉素合并用藥外，無(wú)上述其他疾病史及相關(guān)影響因素，故合并應(yīng)用羅紅霉素可能為患者發(fā)生肌病的重要原因。美國(guó)一項(xiàng)研究表明[15]，在老年人群中，他汀類(lèi)與克拉霉素或紅霉素同時(shí)應(yīng)用可升高他汀類(lèi)藥物的毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，此項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究納入了年齡＞65歲的他汀類(lèi)持續(xù)應(yīng)用者，并對(duì)同時(shí)應(yīng)用克拉霉素（72 591例）或紅霉素（3267例）的受試者和同時(shí)應(yīng)用阿奇霉素者（68 478例）進(jìn)行了比較。主要轉(zhuǎn)歸為抗生素處方開(kāi)具30 d內(nèi)因橫紋肌溶解而住院治療。結(jié)果顯示，阿托伐他?。?3%）為最常開(kāi)具的他汀類(lèi)，其次為辛伐他汀和洛伐他汀。與阿奇霉素相比，他汀類(lèi)和克拉霉素或紅霉素同時(shí)應(yīng)用與橫紋肌溶解住院風(fēng)險(xiǎn)升高具有相關(guān)性［絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)升高0.02%；相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）2.17］，同時(shí)亦與急性腎損傷（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)升高1.26%，RR 1.78）和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)升高0.25%；RR 1.56）。

在眾多的他汀類(lèi)藥物中，阿托伐他汀是一種新合成的他汀類(lèi)降脂藥物，相對(duì)其他他汀類(lèi)藥物，其降脂作用較強(qiáng)，其抗動(dòng)脈粥樣硬化的有益作用和安全性已在各年齡組患者群體的研究中得到證實(shí)[16-20]。尤其在安全性方面，一項(xiàng)研究[20]對(duì)61例年齡≥80歲、頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢測(cè)有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，肝腎功能正常、肌酸激酶正常，以往未使用過(guò)他汀類(lèi)藥物者的研究顯示，每天使用20 mg的阿托伐他汀治療，即使給予80歲以上高齡患者長(zhǎng)期使用，隨訪5年以上，只有2例患者因肌肉相關(guān)不良反應(yīng)自動(dòng)退出，其余患者肌酶較治療前變化差異無(wú)顯著性，此外，肝功能及腎功能指標(biāo)治療前后也無(wú)明顯變化，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.4%。然而，近期伊朗一項(xiàng)研究提示，在主要由使用阿托伐他汀組成的他汀類(lèi)使用人群的不良反應(yīng)發(fā)生情況中，與肌肉相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為9.5%[21]。2010年《血脂異常老年人使用他汀類(lèi)藥物中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》推薦：長(zhǎng)期服用他汀類(lèi)藥物期間，應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)監(jiān)測(cè)可能的不良反應(yīng)；多種藥物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)注意藥物配伍的安全性；如果監(jiān)測(cè)指標(biāo)持續(xù)異常并排除其他影響因素，或出現(xiàn)指標(biāo)異常相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)減藥或停藥觀察（參考：肝酶超過(guò)3倍正常上限，肌酶超過(guò)5倍正常上限）[22]。

本例腦梗死患者為老年前期，服用的他汀類(lèi)藥物為阿托伐他汀，且服藥時(shí)間短、用藥劑量?。?0 mg/d），也未與其他類(lèi)降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用，故可進(jìn)一步排除其他導(dǎo)致肌病的誘發(fā)因素。本病例提示即便是應(yīng)用較為安全的他汀類(lèi)藥物及劑量較小，當(dāng)與紅霉素同時(shí)應(yīng)用時(shí)，其肌病的風(fēng)險(xiǎn)仍可能明顯升高，臨床上應(yīng)注意監(jiān)測(cè)可能的不良反應(yīng)，如觀察有無(wú)肌無(wú)力、肌痛的表現(xiàn)及及時(shí)檢測(cè)肝酶、肌酶等血液化驗(yàn)指標(biāo)。

1 Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy[J]. JAMA, 2003, 289:1681-1690.

2 Tisha R. Narrative review:statin-related myopathy[J].Ann Intern Med, 2009, 150:858-868.

3 Herman RJ. Drug interactions and the statins[J]. CMAJ,1999, 161:1281-1286.

4 Folzenlogen D. A case of atorvastatin combined toxic myopathy and inflammatory myositis[J]. J Clin Rheumatol, 2001, 7:340-345.

5 Ertas FS, Ertas NM, Atmaca Y, et al. Unrecognized side effect of statin treatment:unilateral blepharoptosis[J].Ophthal Plast Reconstr Surg, 2006, 22:222-224.

6 Asbach P, Paetsch I, Stawowy P, et al. Statin-associated focal myositis[J]. Int J Cardiol, 2009, 133:e33-e34.

7 Marusic S, Lisicic A, Horvatic I, et al. Atorvastatinrelated rhabdomyolysis and acute renal failure in a genetically predisposed patient with potential drug-drug interaction[J]. Int J Clin Pharm, 2012, 34:825-827.

8 Gabb GM, Vitry A, Limaye V, et al. Serious statinassociated myotoxicity and rhabdomyolysis in Aboriginal and Torres Strait Islanders:a case series[J].Intern Med J, 2013, 43:987-992.

9 Ram R, Swarnalatha G, Ramesh V, et al. Rhabdomyolysis induced acute renal failure secondary to statins[J]. Indian J Nephrol, 2013, 23:211-213.

10 Famularo G, Gasbarrone L, Galluzzo M, et al.Atorvastatin-associated necrotising inflammatory myopathy[J]. Clin Exp Rheumatol, 2012, 30:981.

11 Garcia-Estevez DA. Myopathy in an elderly patient:case report[J]. Reactions, 2013, 1462:12-27.

12 Rando LP, Cording SA, Newnham HH. Successful reintroduction of statin therapy after myositis:was there another cause?[J]. Med J Aust, 2004, 180:472-473.

13 MacKay JW, Fenech ME, Myint KS. Acute rhabdomyolysis caused by combination therapy with atorvastatin and warfarin[J]. Br J Hosp Med(Lond),2012, 73:106-107.

14 Patel AM, Shariff S, Bailey DG, et al. Statin toxicity from macrolide antibiotic coprescription:a populationbased cohort study[J]. Ann Intern Med, 2013, 158:869-876.

15 Newman CB, Palmer G, Silbershatz H, et al. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9,416 patients[J]. Am J Cardiol, 2003, 92:670-676.

16 Al-Omran M, Mamdani MM , Lindsay TF, et al.Suboptimal use of statin therapy in elderly patients with atherosclerosis:A population-based study[J]. Vasc Surg,2008, 48:607-612.

17 Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias:The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS)[J].Atherosclerosis, 2011, 217:3-46.

18 Amarenco P, Goldstein LB, Szarek M, et al. Effects of intense low-density lipoprotein cholesterol reduction in patients with stroke or transient ischemic attack:The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Trial[J]. Stroke, 2007,38:3198-3204.

19 Naci H, Brugts JJ, Fleurence R, et al. Comparative effects of statins on major cerebrovascular events:a multipletreatments meta-analysis of placebo- controlled and active-comparator trials[J]. QJM, 2013, 106:299-306.

20 楊興義, 陳娟娟, 李淑梅. 阿托伐他汀對(duì)高齡患者動(dòng)脈粥樣硬化的影響及安全性研究[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 31:974-976.

21 Mashayekhi SO, Ghandforoush-Sattari M, Baghdadchi ME, et al. Patients report of statains use and sideeffcts in a sample of hospitalized cardiac patients in the Istramic Republic of Iran[J]. East Mediterr Health J,2011, 17:460-464.

22 他汀類(lèi)藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專(zhuān)家共識(shí)組. 他汀類(lèi)藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專(zhuān)家共識(shí)[J]. 中國(guó)卒中雜志, 2013, 8:565-575.