李 磊，夏 豪，王 欣，童隨陽

心房顫動(dòng)(房顫)是最常見的持續(xù)性心律失常疾病［1］，房顫患者由于血流動(dòng)力學(xué)紊亂，易形成血栓，從而發(fā)生一系列嚴(yán)重的致殘甚至致命的血栓栓塞事件。目前，國內(nèi)外在房顫的治療上達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為主要的治療策略包括預(yù)防復(fù)發(fā)、復(fù)律并維持竇性心律、控制心室率及抗凝防止血栓形成治療。而關(guān)于抗凝治療，華法林作為口服抗凝藥物已有50多年的歷史，是臨床重要的預(yù)防慢性房顫患者血栓形成的藥物，但治療窗窄、個(gè)體差異性大、易受飲食和其他藥物影響、需要頻繁監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等不足，造成了該藥存在應(yīng)用不便和患者依從性差的問題。2010年10月達(dá)比加群酯被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于預(yù)防房顫患者腦卒中，成為繼華法林之后50年來首個(gè)被批準(zhǔn)用于房顫抗凝治療的藥物［2］。達(dá)比加群是一種新型的口服抗凝藥物，是直接凝血酶抑制劑，近年來在國外被替代傳統(tǒng)抗凝藥物華法林廣泛應(yīng)用于房顫患者預(yù)防腦卒中，效果顯著［3］，然而達(dá)比加群的療效和不良反應(yīng)并未得到徹底的評(píng)估。因此，本文采用meta分析的方法來評(píng)估達(dá)比加群在房顫抗凝中相對(duì)華法林的有效性和安全性，以期為臨床工作者提供有益的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①研究設(shè)計(jì):所有針對(duì)房顫患者運(yùn)用達(dá)比加群與華法林的療效和安全性比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。②研究對(duì)象:納入研究的病例均符合非瓣膜性房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且房顫持續(xù)時(shí)間較長，并結(jié)合病史、臨床癥狀、心電圖改變及實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)需要抗凝治療。③干預(yù)措施:試驗(yàn)組接受達(dá)比加群治療，對(duì)照組接受華法林治療，比較達(dá)比加群與華法林在房顫抗凝治療中的安全性和有效性。④結(jié)局指標(biāo):各文獻(xiàn)均采用嚴(yán)重出血、少量出血及栓塞事件的發(fā)生為結(jié)局指標(biāo)。嚴(yán)重出血是嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括顱內(nèi)出血等需要住院治療的病癥;少量出血包括腹股溝血腫等不需要住院治療的病癥;栓塞事件包括缺血性卒中或栓塞、心包填塞、下肢深靜脈血栓形成等病癥。排除標(biāo)準(zhǔn):①排除不以嚴(yán)重出血、少量出血事件及栓塞事件的發(fā)生為結(jié)局指標(biāo)的研究;②排除瓣膜性房顫的研究;③排除實(shí)驗(yàn)研究、臨床個(gè)案報(bào)道、綜述、meta分析等類型的文獻(xiàn);④排除不以華法林為實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施的研究;⑤排除原始文獻(xiàn)未設(shè)計(jì)對(duì)照組、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、CNKI、CBM和萬方數(shù)據(jù)庫，查找所有比較房顫消融術(shù)后達(dá)比加群和華法林抗凝治療的RCT，檢索時(shí)限均為建庫至2014年4月21日，同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。納入了已發(fā)表的研究全文報(bào)告和會(huì)議摘要關(guān)于評(píng)估比較達(dá)比加群和華法林在房顫抗凝中的研究，剔除了沒有比較和報(bào)告臨床結(jié)果的研究。英文檢索詞為“Dabigatran，Warfarin，atrial fibrillation”。中文檢索詞為“達(dá)比加群、華法林、房顫”。

1.3 資料提取 提取內(nèi)容包括:第一作者的姓名，論文發(fā)表的年份;試驗(yàn)設(shè)計(jì);研究對(duì)象特點(diǎn)，如研究對(duì)象例數(shù)、年齡、隨訪期限;實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)的檢測方法及計(jì)數(shù)資料等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究者獨(dú)立篩選檢索文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后將明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)排除，對(duì)于可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文后決定是否納入。所有研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)由2名參與者獨(dú)立完成，并交叉核對(duì)，對(duì)存在分歧的文獻(xiàn)進(jìn)行討論或向第3位研究者詢問。根據(jù)Jadad等［4］制定的質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量:正確提出隨機(jī)分配方法計(jì)2分，隨機(jī)分配但未描述具體方法計(jì)1分;正確描述分配隱藏計(jì)2分，只表明使用隨機(jī)分配方案計(jì)1分;正確描述雙盲計(jì)2分，僅陳述使用盲法但未描述具體方法計(jì)1分;描述失訪、退出試驗(yàn)的原因和例數(shù)計(jì)1分?？偟梅?～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:①隨機(jī)序列的產(chǎn)生;②盲法;③分配隱藏;④失訪與退出。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMen 5.2軟件。主要統(tǒng)計(jì)過程包括異質(zhì)性檢驗(yàn)、meta分析、漏斗圖分析。首先通過卡方檢驗(yàn)對(duì)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1，I2＜50%，可認(rèn)為多個(gè)研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析;當(dāng)P＜0.1，I2＞50%，臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型;當(dāng)P＜0.1且無法判斷異質(zhì)性來源，則不進(jìn)行meta分析，采用描述性分析。其中分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。meta分析結(jié)果采用森林圖表示。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量控制 通過計(jì)算機(jī)檢索和文獻(xiàn)追溯等有關(guān)渠道收集相關(guān)文獻(xiàn)，由4名研究者按文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立對(duì)研究文獻(xiàn)的研究方法和終點(diǎn)觀察指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期減少偏倚。采用漏斗圖觀察meta分析結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚，并進(jìn)行敏感性分析，判斷結(jié)果是否穩(wěn)定可用。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 選擇納入文獻(xiàn)的過程如圖1。初檢出相關(guān)英文文獻(xiàn)617篇。經(jīng)閱讀文題及摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的586篇。然后查找全文閱讀和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，進(jìn)一步剔除結(jié)果不符合的文獻(xiàn)、非隨機(jī)設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)重復(fù)和矛盾的文獻(xiàn)，最終納入8個(gè)RCT，均為英文文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入8篇RCT［5-12］，確定的研究為8個(gè) RCT。8項(xiàng)研究均提及隨機(jī)，且有6項(xiàng)描述了隨機(jī)生成的方法，1項(xiàng)研究為雙盲，3項(xiàng)研究為開放式，2項(xiàng)研究為單盲，1項(xiàng)研究未報(bào)道盲法。6項(xiàng)研究進(jìn)行了分配隱藏，余2項(xiàng)研究未報(bào)道。4項(xiàng)研究未失訪，2項(xiàng)研究報(bào)道了失訪并述原因，1項(xiàng)研究報(bào)道了失訪但未訴原因。

8項(xiàng)RCT中患者總數(shù)75 519例，達(dá)比加群組49 311例，華法林組26 208例，絕大部分研究把每天兩次150 mg用量達(dá)比加群作為最頻繁的劑量。標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)低質(zhì)量文獻(xiàn)0篇，高質(zhì)量文獻(xiàn)8篇［5-12］。各項(xiàng)研究一般情況與質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 栓塞事件發(fā)生率:6項(xiàng)研究報(bào)道了達(dá)比加群與華法林不同的栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，納入研究對(duì)象29 029例，達(dá)比加群組19 025例，華法林組10 184例，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。meta分析顯示，達(dá)比加群組與華法林組栓塞事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.94，95%CI(0.84，1.06)，P=0.31］，見圖2。

圖1 按照流行病學(xué)觀察性研究meta分析標(biāo)準(zhǔn)選擇納入文獻(xiàn)的過程

表1 達(dá)比加群與華法林在房顫抗凝治療中效果與安全性比較meta分析納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)(x±s)

圖2 達(dá)比加群組與華法林組栓塞事件發(fā)生率比較

2.3.2 嚴(yán)重出血發(fā)生率:8項(xiàng)研究報(bào)道了達(dá)比加群與華法林嚴(yán)重出血發(fā)生率的比較，各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型。meta分析顯示，達(dá)比加群組與華法林組嚴(yán)重出血發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.90，95%CI(0.85，0.96)，P=0.001］，見圖3。

2.3.3 少量出血發(fā)生率:4項(xiàng)研究報(bào)道了達(dá)比加群與華法林少量出血發(fā)生率的比較，納入研究對(duì)象21 192例，達(dá)比加群組14 171例，華法林組7021例。各研究間具有異質(zhì)性(I2=62%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta分析顯示，達(dá)比加群組與華法林組少量出血發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.88，95%CI(0.78，0.99)，P=0.04］，見圖 4。

圖3 達(dá)比加群組與華法林組嚴(yán)重出血發(fā)生率比較

圖4 達(dá)比加群組與華法林組少量出血發(fā)生率比較

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)和敏感性分析 本研究利用漏斗圖方法來分析所納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況。對(duì)兩組間栓塞事件發(fā)生率比較的漏斗圖進(jìn)行分析，結(jié)果呈對(duì)稱的倒置漏斗圖(圖5)，表明無顯著發(fā)表偏倚。在兩組嚴(yán)重出血發(fā)生率比較中，對(duì)納入的8個(gè)RCT進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示不對(duì)稱(圖6)，提示可能存在發(fā)表偏倚。這可能與陰性結(jié)果的試驗(yàn)未發(fā)表有關(guān)，也可能與試驗(yàn)組及對(duì)照組觀察的藥物療程不同、小部分RCT存在因隨訪時(shí)間過長出現(xiàn)較多失訪及部分試驗(yàn)樣本量偏小等有關(guān)。在兩組少量出血事件發(fā)生率比較中，對(duì)納入的4個(gè)RCT進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示可能存在發(fā)表偏倚(圖7)。對(duì)各項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐一刪除每項(xiàng)研究指標(biāo)中的各項(xiàng)研究重新合并數(shù)據(jù)，結(jié)果仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。改用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行再分析，結(jié)局并未發(fā)生改變，表明結(jié)果穩(wěn)定性好。

3 討論

房顫是最常見的持續(xù)性心律失常［13］，特別是持久(永久)性的房顫，容易導(dǎo)致體循環(huán)栓塞，增加中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)［14］。房顫是很多患者死亡和許多心腦血管疾病(如腦卒中、心肌梗死等)的獨(dú)立預(yù)測因子，導(dǎo)致心臟功能惡化，增加心腦血管疾病發(fā)病率、病死率，特別是缺血性卒中［15-16］。考慮到年齡、高血壓、心力衰竭等卒中危險(xiǎn)因素，房顫患者發(fā)生缺血性卒中比常人增加4、5倍的風(fēng)險(xiǎn)［17］。然而，房顫患者經(jīng)抗栓塞治療發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)可以降低60%［14］。積極預(yù)防和控制房顫的發(fā)生能夠顯著降低患者的病死率和致殘率。在房顫治療中，除了復(fù)律(包括電復(fù)律和藥物復(fù)律)、控制心室率、防止心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)外，還必須聯(lián)合使用抗凝藥物以防重要器官的血栓形成［18］。目前用于房顫抗凝治療的藥物主要有肝素、華法林、阿司匹林、新型抗凝藥物Ⅱa因子抑制劑(達(dá)比加群)和Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)等。華法林與阿司匹林作為傳統(tǒng)抗凝藥物在臨床常用于預(yù)防房顫患者發(fā)生腦卒中，但在治療的同時(shí)也會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，華法林在應(yīng)用中還需要定期測量INR值［19］。隨著新型抗凝劑進(jìn)入臨床，或許能夠提供一些新的選擇。以達(dá)比加群為代表的新型口服抗凝藥物，一般無需常規(guī)檢測凝血指標(biāo)，也不需要根據(jù)凝血檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行劑量或服藥間隔的調(diào)整［20-21］。同時(shí)美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)、美國心臟學(xué)會(huì)(AHA)和美國心律協(xié)會(huì)(HRS)對(duì)2011版美國房顫患者管理指南做出更新［2］，達(dá)比加群可替代華法林用于預(yù)防下述患者的腦卒中和全身栓塞危險(xiǎn):陣發(fā)性或持久性房顫患者;存在腦卒中或全身栓塞危險(xiǎn)因素，但未植入人工心臟瓣膜或無嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)障礙的瓣膜病患者，無嚴(yán)重腎功能衰竭(肌酐清除率＜15 ml/min)或晚期肝病(基線凝血功能受損)患者(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù))。達(dá)比加群作為新型抗凝藥，勢必會(huì)廣泛地用于房顫抗凝。如何預(yù)防血栓的形成及栓塞性卒中事件，一直是研究者探尋的方向。

本次分析結(jié)果顯示，達(dá)比加群與華法林在嚴(yán)格控制INR的情況下，抗凝效果無明顯差異，但達(dá)比加群嚴(yán)重出血和少量出血事件發(fā)生率更低，安全性高于華法林。但考慮到當(dāng)前國內(nèi)華法林仍然是臨床房顫患者抗凝治療的常用藥物，而達(dá)比加群價(jià)格較貴，所以在臨床用藥時(shí)仍需綜合考慮多方面的因素，包括患者能否堅(jiān)持每天2次用藥、能否長期監(jiān)測INR值、個(gè)人意愿、治療費(fèi)用等方面。有必要針對(duì)房顫患者進(jìn)行健康教育，讓他們認(rèn)識(shí)到抗凝治療的必要性，綜合性考慮選擇使用高效優(yōu)質(zhì)的抗凝藥物，減輕不良反應(yīng)，從而降低患者的病死率和致殘率，提高生活質(zhì)量。

本研究meta分析的局限性:①采用漏斗圖分析的結(jié)果顯示，納入達(dá)比加群與華法林發(fā)生嚴(yán)重出血和少量出血事件的研究呈不對(duì)稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚。部分納入研究質(zhì)量不高，8項(xiàng)研究中有 5 項(xiàng)描述了隨機(jī)生成的方法，6 項(xiàng)研究［5-7，9，11-12］為雙盲，1項(xiàng)研究［8］為單盲，1 項(xiàng)研究［8］為開放式。6 項(xiàng)研究［6-8，10-12］進(jìn)行了分配隱藏，余 2 項(xiàng)［5，9］未報(bào)道。1 項(xiàng)研究［9］報(bào)道了失訪并述原因，2 項(xiàng)［6，12］報(bào)道了失訪但未述原因。②Connolly等［6］做的 RE-LY試驗(yàn)研究樣本含量大，權(quán)重大，Eikelboom等［7］和Hori等［9］的試驗(yàn)例數(shù)較少，權(quán)重小，因此結(jié)果存在一定的不穩(wěn)定性。③少量出血指標(biāo)納入研究間存在異質(zhì)性，本課題組對(duì)臨床問題進(jìn)行了分析，考慮可能與臨床措施具體實(shí)施有關(guān)，這影響了本研究結(jié)論的可靠性。④由于只檢索了公開發(fā)表的文獻(xiàn)，存在文獻(xiàn)納入不全的問題，因此meta分析結(jié)果對(duì)臨床的指導(dǎo)意義還值得商榷。⑤文獻(xiàn)選取均來自國外，國內(nèi)缺乏相應(yīng)的RCT，對(duì)國內(nèi)的應(yīng)用效果尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

圖5 達(dá)比加群組與華法林組栓塞事件發(fā)生率比較的漏斗圖

圖6 達(dá)比加群組與華法林組組嚴(yán)重出血發(fā)生率比較的漏斗圖

圖7 達(dá)比加群組與華法林組組少量出血發(fā)生率比較的漏斗圖

綜上所述，在房顫患者抗凝治療中，達(dá)比加群療效與華法林相當(dāng)，但安全性優(yōu)于華法林。由于受納入樣本量的限制及發(fā)表偏倚的影響，本研究結(jié)論尚需進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步增加隨訪時(shí)間和更全面的重點(diǎn)指標(biāo)，特別是大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來加以驗(yàn)證。

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