韓 瓔

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)始于1984年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病、語(yǔ)言交流障礙和卒中研究所－阿爾茨海默病及相關(guān)疾病研究學(xué)會(huì)(the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association，NINCDS－ADRDA)版本［1］。20多年過(guò)去了，隨著人們對(duì)于AD疾病的理解以及對(duì)其病理生理過(guò)程檢測(cè)能力的提高，對(duì)于疾病的臨床譜的概念發(fā)生了翻天覆地的變化［2，3］。鑒于此，美國(guó)國(guó)立衰老研究院和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(National Institute on Aging and Alzheimer's Association，NIA－AA)于2011年對(duì)AD診斷提出了臨床與研究用的雙重標(biāo)準(zhǔn)。臨床標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)患者的核心臨床癥狀，結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)的體格檢查和神經(jīng)心理檢查進(jìn)行診斷，研究用的標(biāo)準(zhǔn)不建議用于臨床診斷，對(duì)源于阿爾茨海默病的輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment due to AD，MCI due to AD)和阿爾茨海默病癡呆(dementia due to AD)的臨床診斷是否要加入神經(jīng)病理標(biāo)志物的檢測(cè)，由臨床醫(yī)師根據(jù)情況決定。

一、NIA－AA 2011 AD診斷新概念

NIA－AA 2011標(biāo)準(zhǔn)分3個(gè)階段的診斷標(biāo)準(zhǔn)和一個(gè)總的介紹，明確提出了AD是一個(gè)連續(xù)發(fā)展的病理生理綜合征，包括 AD－P(AD pathophysiological process)和 AD－C(AD clinically observable syndromes)階段［4］。AD－P階段即AD的臨床前階段;AD－C階段包括AD癡呆階段［5］和AD輕度認(rèn)知障礙階段［6］。AD 的臨床前階段［7］又分為以下3期:1期:淀粉樣蛋白沉積期，沒(méi)有臨床癥狀。此期可檢測(cè)到腦脊液Aβ42減低，PIB－PET可在活體上看到Aβ沉積。2期:淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元變性期，同樣也沒(méi)有臨床癥狀。此期逐漸出現(xiàn)突觸失能，膠質(zhì)細(xì)胞增生，神經(jīng)元變性和死亡。影像檢查中FDG－PET可首先看到顳頂葉葡萄糖代謝減低，SPECT可見(jiàn)顳頂葉血流灌注減低，功能磁共振成像局部腦區(qū)功能連接異常，然后腦脊液總tau蛋白/磷酸化tau蛋白增高，最后出現(xiàn)結(jié)構(gòu)MRI皮層變薄、海馬萎縮等。3期:除淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元變性外，可見(jiàn)極輕微的認(rèn)知下降，此期即目前國(guó)際上提出的主觀認(rèn)知障礙期(subjective cognitive impairment，SCI)，是研究AD修飾性治療的關(guān)鍵期，需要大量細(xì)化的神經(jīng)心理量表檢查來(lái)完善臨床診斷，已有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)利用AD病理生理標(biāo)志物對(duì)SCI進(jìn)行了相關(guān)研究［8～11］。到了AD的臨床前階段的3期，幾年內(nèi)就會(huì)進(jìn)入AD－C階段［7］。隊(duì)列研究顯示AD－P階段早于AD－C階段10年或者更長(zhǎng)。那么在這漫長(zhǎng)的 AD－P階段，如果能夠找到AD－P與AD－C的對(duì)應(yīng)關(guān)系，將為AD治療打開(kāi)關(guān)鍵的時(shí)間窗［7］。

雖然假設(shè)AD病理改變最早出現(xiàn)的是Aβ沉積，但是很有可能Aβ沉積對(duì)于AD－P外顯是必要條件，但是不充分，可能上游標(biāo)志物(Aβ聚集)和下游標(biāo)志物(突觸失能/神經(jīng)元變性)共同起作用，才會(huì)導(dǎo)致AD外顯，臨床發(fā)病(即進(jìn)入AD－C階段)。因此，下游標(biāo)志物一旦出現(xiàn)，距離AD－C的時(shí)間間距只有幾年。有研究顯示，AD臨床前階段的2期中，AD生物標(biāo)志物的進(jìn)展與此后臨床癥狀的惡化程度是平行的。有趣的是，某個(gè)年齡段認(rèn)知正常人群尸檢Aβ陽(yáng)性的比例與10年后患AD人群比例極相似。由此推斷，是否凡是腦內(nèi)有Aβ聚集的人，只要活得足夠長(zhǎng)，早晚會(huì)外顯呢?那么有哪些因素可能會(huì)改變AD－P向AD－C的轉(zhuǎn)化呢?

二、影響AD－P向AD－C轉(zhuǎn)化的可能因素

首先來(lái)看一下可以加速轉(zhuǎn)化的因素，年齡相關(guān)腦疾病，血管病的危險(xiǎn)因素，如高血壓、高脂血癥、糖尿病可以直接增加老化腦受 AD病理影響［12］。抑郁癥、淡漠和慢性心理壓力也可以加劇AD臨床前階段向有癥狀階段(MCI和 AD癡呆階段)轉(zhuǎn)化的速度［13］。特殊環(huán)境如腦外傷是否可以加速已有AD臨床前期病理生理標(biāo)志物的人向有癥狀階段轉(zhuǎn)化尚不明確。AD臨床前階段的 APOEε4攜帶者、APOEε4基因可以增加其轉(zhuǎn)化速度，家族性AD的三大突變基因APP/PS1/PS2攜帶者，隨著年齡的增長(zhǎng)幾乎一定會(huì)發(fā)展成癡呆。相反，還有可以改變AD進(jìn)程的正性的一面，包括腦儲(chǔ)備與認(rèn)知儲(chǔ)備［14］。所謂腦儲(chǔ)備是指較大的突觸密度或者較多的健康神經(jīng)元使腦耐受病理打擊的能力;所謂的認(rèn)知儲(chǔ)備即腦受到病理侵襲后選擇改變腦網(wǎng)絡(luò)或者認(rèn)知策略的能力。因此提高腦儲(chǔ)備與認(rèn)知儲(chǔ)備，增加體力鍛煉，適當(dāng)?shù)男蓍e與從事社交活動(dòng)可以降低AD－P外顯風(fēng)險(xiǎn)。教育水平與社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位高的個(gè)體，可以耐受AD－P更長(zhǎng)的時(shí)間，可是一旦失代償后，向AD－C轉(zhuǎn)化的速度會(huì)更快［15］。那么如何可以更有效地預(yù)防AD的發(fā)生、發(fā)展呢?

三、AD的二級(jí)預(yù)防

目前，針對(duì)人體多種疾病進(jìn)行的是三級(jí)預(yù)防。一級(jí)預(yù)防稱為病因預(yù)防，是在疾病尚未發(fā)生時(shí)針對(duì)致病因素(或危險(xiǎn)因素)采取措施，也是預(yù)防疾病和消滅疾病的根本措施;二級(jí)預(yù)防即三早預(yù)防:早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療;三級(jí)預(yù)防是防病情加重和防疾病復(fù)發(fā)。由于阿爾茨海默病的病理特點(diǎn)，到了AD癡呆期是不可逆轉(zhuǎn)的，因此，AD的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防就顯得尤為重要。

AD的一級(jí)預(yù)防與某些重大疾病，如心腦血管疾病和癌癥等疾病的一級(jí)預(yù)防類似，在臨床前治療將會(huì)最大獲益。眾所周知，癥狀不是診斷疾病的必要條件。高脂血癥可以導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，血管內(nèi)膜增厚，斑塊形成，最終導(dǎo)致心腦血管疾病?；颊咧挥械搅伺R床發(fā)病期，才會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀。如果在高脂血癥階段，通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血脂增高后即進(jìn)行干預(yù)，將可以有效地避免心腦血管疾病發(fā)生。直腸原位癌可以通過(guò)直腸鏡檢發(fā)現(xiàn)，在患者并沒(méi)有任何臨床癥狀的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)病變并進(jìn)行手術(shù)根除。僅通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查即可診斷高血壓、高脂血癥、2型糖尿病和骨質(zhì)疏松癥。普遍存在的中年高血壓、高脂血癥、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、吸煙、酗酒等這些腦血管病的危險(xiǎn)因素，也是AD的危險(xiǎn)因素，將增加老年期AD的發(fā)生率。如果我們對(duì)于AD也能夠向?qū)π哪X血管疾病和癌癥那樣重視，進(jìn)行人口健康宣傳教育與篩查，有效的一級(jí)預(yù)防將會(huì)大大減緩AD的發(fā)生與發(fā)展。對(duì)于AD病理生理標(biāo)志物的篩查和干預(yù)將延緩其50%進(jìn)程，把65歲人群患AD的風(fēng)險(xiǎn)從10．5%降到5．7%［7］。

AD的二級(jí)預(yù)防，即對(duì)于MCI的預(yù)防，此階段是否需要用藥，目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有明確的指南推薦。根據(jù)NIA－AA對(duì)于AD診斷的推薦可以看出，AD的輕度認(rèn)知障礙階段與癡呆階段是疾病連續(xù)的病理生理過(guò)程的不同階段，在AD的輕度認(rèn)知障礙階段就可以檢測(cè)到導(dǎo)致AD發(fā)病的病理生理標(biāo)志物，只是嚴(yán)重程度與臨床癥狀相關(guān)，介于AD癡呆與SCI之間［5］。如果能在AD的輕度認(rèn)知障礙階段開(kāi)始用于AD癡呆階段的膽堿酯酶抑制劑等藥物治療，是否可以改善患者的認(rèn)知癥狀、延緩癡呆的發(fā)生呢?臨床實(shí)踐中，我們得到的答案是肯定的。

科學(xué)研究的最終目的是要回歸社會(huì)，服務(wù)大眾。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任、北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所所長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)前組委、中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)組委賈建平教授指出，腦血管病可以二級(jí)預(yù)防，AD也可以像腦血管病一樣進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。如果能夠通過(guò)我們的大力宣傳，使得AD二級(jí)預(yù)防的理念深入人心，在人群中真正做到對(duì)于AD的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，將會(huì)大大降低AD癡呆的發(fā)生率，減輕社會(huì)與患病家庭的經(jīng)濟(jì)與精神上的負(fù)擔(dān)。

1 McKhann G，Drachman D，F(xiàn)olstein M，et al．Clinical diagnosis of Alzheimer's disease:report of the NINCDS－ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's disease［J］．Neurology，1984，34:939－944

2 Dubois B，F(xiàn)eldman HH，Jacova C，et al．Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease:revising the NINCDS－ADRDA criteria［J］．Lancet Neurol，2007，6:734 －746

3 Dubois B，F(xiàn)eldman HH，Jacova C，et al．Revising the definition of Alzheimer's disease:a new lexicon ［J］．Lancet Neurol，2010，9:1118－1127

4 Jack CR Jr，Albert MS，Knopman DS，et al．Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging－Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease［J］．Alzheimers Dement，2011，7:257 －262

5 McKhann GM，Knopman DS，Chertkow H，et al．The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease:recommendations from the National Institute on Aging－Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease［J］．Alzheimers Dement，2011，7:263－269

6 Albert MS，DeKosky ST，Dickson D，et al．The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease:recommendations from the National Institute on Aging－Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease［J］．Alzheimers Dement，2011，7:270 －279

7 Sperling RA，Aisen PS，Beckett LA，et al．Towards defining the preclinical stagse of Alzheimer's disease:recommendations from the National Institute on Aging－Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease［J］．Alzheimers Dement，2011，7:280－292

8 Reisberg B，Gauthier S．Current evidence for subjective cognitive impairment(SCI)as the pre－mild cognitive impairment(MCI)stage of subsequently manifest Alzheimer's disease［J］．Int Psychogeriatr，2008，20:1－16

9 Visser PJ，Verhey F，Knol DL，et al．Prevalence and prognostic value of CSF markers of Alzheimer's disease pathology in patients with subjective cognitive impairment or mild cognitive impairment in the DESCRIPA study:a prospective cohort study ［J］．Lancet Neurol，2009，9:619－627

10 Argonde C．van Harten，Pieter Jelle，et al．Cerebrospinal fluid Aβ42 is the best predictor of clinical progression in patients with subjective complaints［J］．Alzheimers Dement，2013，9:481 －487

11 Buckley R，Saling MM，Ames D，et al．Factors affecting subjective memory complaints in the AIBL aging study:biomarkers，memory，affect，and age［J］．International Psychogeriatrics，2013，25(8):1307－1315

12 Craft S．The role of metabolic disorders in Alzheimer disease and vascular dementia:two roads converged ［J］．Arch Neurol，2009，66:300－305

13 Onyike CU，Sheppard JM，Tschanz JT，et al．Epidemiology of apathy in older adults:the Cache County Study［J］．Am J Geriatr Psychiatry，2007，15:365－375

14 Wilson RS，Scherr PA，Schneider JA，et al．Relation of cognitive activity to risk of developing Alzheimer disease［J］．Neurology，2007，69:1911－1920

15 Wilson RS，Barnes LL，Aggarwal NT，et al．Cognitive activity and the cognitive morbidity of Alzheimer disease［J］．Neurology，2010，75:990－996