王家飛(綜述)，趙衛(wèi)東(審校)

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥 230001)

長期以來陰道上皮內(nèi)瘤變(vaginal intraepithelial neoplasia,VaIN)因其無明顯臨床癥狀而未受到患者及臨床醫(yī)師的重視，導(dǎo)致延誤治療。近年來由于臨床醫(yī)師對VaIN提高了警惕及細(xì)胞學(xué)檢測和陰道鏡的廣泛應(yīng)用，VaIN的檢出率不斷升高，其診斷的平均年齡已降到50歲[1]，年發(fā)病率為0.3/10萬[2]。目前國際上還沒有相關(guān)的治療指南，而且很多學(xué)者的治療方法各異，且陰道壁與尿道、膀胱及直腸緊鄰，故治療的范圍需謹(jǐn)慎選擇，因此也造成了經(jīng)治療后有一定的并發(fā)癥及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

1 VaIN的病因?qū)W特點(diǎn)

VaIN的危險(xiǎn)因素包括人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染、絕經(jīng)狀態(tài)、以前或并發(fā)宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)或?qū)m頸癌、子宮切除史[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道，80.0%的VaIN患者曾合并CIN[4]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，VaIN患者中HPV-DNA的陽性率達(dá)100%，其中最常見的為HPV16及18型，認(rèn)為高危型HPV的持續(xù)感染是VaIN的主要病因[5]。報(bào)道稱，70%的VaIN是在子宮全切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)，其中87%是因CIN病變而切除子宮[6]。國外學(xué)者提出，陰道、宮頸和外陰的“區(qū)域反應(yīng)”假說，認(rèn)為下生殖道的鱗狀上皮在相似的致癌因素作用下可多位點(diǎn)受累[7]。另有報(bào)道稱，VaIN隨著年齡的增大疾病分級增高[8]。

2 VaIN的病理分級與診斷

與CIN及外陰上皮內(nèi)瘤變類似，VaIN可分為低級別病變(輕度不典型增生或Ⅰ級)和高級別病變(中、重度不典型增生或Ⅱ～Ⅲ級及原位癌)。90%的患者系陰道上1/3受累且往往是多灶性的[4,7]。

大多數(shù)VaIN患者無癥狀，少數(shù)偶有性交出血或陰道異常排液而去就診，因此診斷具有很大的偶然性[9]。對于未有過子宮切除術(shù)的患者，如發(fā)現(xiàn)陰道細(xì)胞學(xué)異常(異常增生的細(xì)胞)，需進(jìn)一步行陰道鏡檢查，VaIN病灶涂醋酸后在陰道鏡下通常表現(xiàn)為白色上皮、鑲嵌和點(diǎn)狀突起，但因醋酸白色上皮較薄，不像CIN那么容易被觀察，且陰道壁多皺性，以及窺陰器的兩葉可能阻礙醋酸到達(dá)全部上皮，均易造成陰道鏡檢查的假陰性結(jié)果和比率較高的多灶性VaIN。國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為[10-11]，檢查時應(yīng)從陰道頂端到陰道口按順序逐步檢查；絕經(jīng)后患者可在局部應(yīng)用雌激素軟膏后檢查，以決定疾病的范圍并可描出治療的界限。所有可疑的地方應(yīng)進(jìn)行活檢組織學(xué)診斷。對那些子宮切除后的患者，陰道穹窿在陰道鏡下很難看到，在這種情況下，組織學(xué)診斷也是必要的。

3 VaIN的治療

3.1手術(shù)治療 采用手術(shù)治療是為了盡可能地切除病變組織，但同時應(yīng)最大程度地保持陰道的解剖結(jié)構(gòu)以維持陰道的彈性、容量、延伸性等。目前主要方法有CO2激光治療、LEEP刀、全部或部分陰道切除術(shù)等。陰道全切術(shù)因其對陰道的破壞性，故一般僅在病變范圍較廣、病灶較多的高級別VaIN以及經(jīng)其他方法治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或有進(jìn)展的情況下采用。在維持陰道功能方面CO2激光消融術(shù)受到很多學(xué)者的推崇，且在治療病灶多且范圍較廣的VaIN中有很好的效果。該治療過程中對患者的解剖結(jié)構(gòu)影響較小，能夠很好地滿足年輕患者的性生活要求。其治療深度一般≥1.5 mm，直徑不超過5～7 mm[12]。Yalcin 等[12]發(fā)現(xiàn)，21例患者經(jīng)治療后有86%的治愈率，14.28%的VaIN Ⅲ級患者病變出現(xiàn)復(fù)發(fā)。Kim等[13]發(fā)現(xiàn)，CO2激光消融有26.5%的復(fù)發(fā)率，主要是高齡患者及病變級別較高的患者。激光消融切除定位精確，重復(fù)性好，不良反應(yīng)少，失血量最少，但它的局限性是成本高，技術(shù)學(xué)習(xí)時間長以及不能提供病變組織進(jìn)行病理檢查有漏檢的可能。

陰道全部或部分切除能夠獲得組織標(biāo)本行病理檢查以便及時發(fā)現(xiàn)浸潤癌，而且復(fù)發(fā)率顯著低于其他的治療方法，被很多學(xué)者認(rèn)為是治療高級別VaIN的最有效的方法[9,14]。Dodge等[9]研究的結(jié)果提示，手術(shù)治療VaIN的復(fù)發(fā)率顯著低于激光治療。Indermaur等[15]發(fā)現(xiàn)，采用陰道上段切除術(shù)治療的105例患者中，10%的患者術(shù)中出現(xiàn)并發(fā)癥，4例患者術(shù)后出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，術(shù)后病理提示13%的患者為浸潤癌，共隨訪52例患者，平均25個月，46例(88%)患者未見復(fù)發(fā)。也有學(xué)者采用陰道上段切除術(shù)+CO2激光聯(lián)合治療，術(shù)后10%的患者出現(xiàn)累及直腸、輸尿管、尿道的并發(fā)癥以及陰道縮短甚至無法完成性生活[16]。

環(huán)形電極切除術(shù)也被用于VaIN的病灶切除，僅需切除陰道黏膜及一部分黏膜下組織。Terzakis等[17]發(fā)現(xiàn)，23例采用環(huán)形電極切除術(shù)治療的VaIN患者均無嚴(yán)重的并發(fā)癥，隨訪12個月復(fù)發(fā)率為13.04%，24個月完全緩解率為75%。環(huán)形電極切除術(shù)在治療VaIN中因其手術(shù)時間短、無出血、并發(fā)癥少且術(shù)后很少有復(fù)發(fā)又能提供足夠的病理標(biāo)本進(jìn)行檢查，達(dá)到診斷與治療的目的，在手術(shù)治療高級別病變時可以首先考慮。

3.2外用藥物

3.2.1咪喹莫特 咪喹莫特是一種小分子免疫調(diào)節(jié)劑，有抗病毒及抗腫瘤作用。Miller等[18]研究稱，咪喹莫特能誘導(dǎo)干擾素α、白細(xì)胞介素12及來自單核細(xì)胞的腫瘤壞死因子α的分泌，刺激自然殺傷細(xì)胞的活性，提高朗格漢斯細(xì)胞的功能成熟，以及增強(qiáng)T細(xì)胞的效用。該藥臨床上用于治療VaIN時間較短，相關(guān)研究及對照較少且無大樣本研究，目前治療耐受性較好、安全性高、治愈率高且有較低的復(fù)發(fā)率，主要不良反應(yīng)為局部燒灼感及疼痛。Diakomanolis等[7]報(bào)道，3例VaIN高級別的患者中使用咪喹莫特治療(每周3次，共8周)，2例VaINⅢ級經(jīng)治療后回歸到Ⅰ級，1例多灶性的VaINⅡ級患者經(jīng)治療后組織學(xué)提示無VaIN病變，患者治療耐受性較好、無不良反應(yīng)，認(rèn)為咪喹莫特是一種很有潛力的保守治療陰道上皮內(nèi)瘤樣病變方法。Van Seters等[19]研究結(jié)果顯示，咪喹莫特每周晚上應(yīng)用1～3次，在治療后6～30周，30%患者完全緩解，60%患者部分緩解。

3.2.2三氯醋酸 其具有很強(qiáng)的溶解角質(zhì)蛋白的效用。在治療低級別的VaIN中因其安全有效、耐受性好、價(jià)格較低且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，可以廣泛推廣應(yīng)用特別是在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)展的地區(qū)及人群。Lin等[20]對28例VaIN患者使用50%三氯醋酸治療(每周1次，持續(xù)1～4周)并隨訪至少3個月，其中VaINⅠ級的患者全部病變得到好轉(zhuǎn)，但是VaIN高級別病變效果稍差，僅53%的患者得到緩解，患者治療耐受性較好，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，認(rèn)為應(yīng)用50%三氯醋酸在治療低級別VaIN中因其較小的不良反應(yīng)是一種值得推廣的方法，該研究還發(fā)現(xiàn)了高濃度的三氯醋酸治療高級別的VaIN不良反應(yīng)較明顯，故對于不同濃度三氯醋酸治療高級別病變還需要進(jìn)一步的研究。

3.2.3氟尿嘧啶軟膏 氟尿嘧啶治療使用方便、操作簡單，效果好、不良反應(yīng)小且很好地保持了陰道解剖結(jié)構(gòu),但由于乳霜滲透性差，局部藥物濃度低，治療周期長，且其主要的不良反應(yīng)慢性黏膜潰瘍很難自然愈合，燒灼疼痛感會降低患者的依從性，使其僅限于治療廣泛或多發(fā)性高級別VaIN。González Sánchez等[21]對30例VaIN患者以氟尿嘧啶乳霜進(jìn)行治療(每次1.5 g、每周10次)，所有患者隨訪至少2年，23例患者(77%)經(jīng)1次治療后病變好轉(zhuǎn)，3例患者(10%)經(jīng)多次治療后病變好轉(zhuǎn)，3例患者(10%)有復(fù)發(fā)及1例(3%)發(fā)展為陰道癌。

3.3物理療法

3.3.1超聲空化抽吸術(shù) 其利用超聲的空化效應(yīng)在超聲波的震動沖擊下使病變組織的細(xì)胞被抽吸，是微創(chuàng)治療，且不需要在手術(shù)室麻醉的情況下進(jìn)行。由于不損傷血管神經(jīng)及周圍臟器，患者疼痛較小且恢復(fù)較快，沒有發(fā)現(xiàn)瘢痕的形成。Robinson等[22]在一項(xiàng)對29例患者只應(yīng)用超聲空化抽吸術(shù)治療的研究中顯示，患者均無明顯并發(fā)癥且平均隨訪21個月無一例復(fù)發(fā)，同時在對照組使用其他方法(藥物、手術(shù))治療的VaIN患者有明顯的排尿困難、燒灼感、疼痛等不適。超聲空化抽吸術(shù)在VaIN的治療中不僅療效高、復(fù)發(fā)率低、對患者生活無影響而且無任何不良反應(yīng)，安全性高，故可以作為治療VaIN特別是低級別病變的首選方法，即使是VaIN復(fù)發(fā)的患者，仍有效果。

3.3.2光動力治療 用波長為635 nm的激光束通過光敏劑選擇性地針對不典型增生細(xì)胞進(jìn)行治療。目前主要實(shí)驗(yàn)用于外陰上皮內(nèi)瘤變，但在VaIN也有相關(guān)的研究。愈合時間短于CO2治療[23]。

3.4放療 主要用于VaINⅢ級的患者，包括無性生活要求及其他方法治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者。相比其他高級別病變的治療方法，放療有明顯較低的復(fù)發(fā)率，但是并發(fā)癥較多，如膀胱炎、直腸炎、陰道黏膜改變、陰道硬化甚至狹窄，對有性生活要求的女性及既往其他惡性腫瘤而放療的患者不宜采用。目前主要有高劑量腔內(nèi)近距離放療和低劑量腔內(nèi)近距離放療。Blanchard等[24]開展的應(yīng)用低劑量腔內(nèi)近距離放療(10～15 Gy/d，1 d)在治療28例VaINⅢ級患者的研究的結(jié)果顯示：隨訪41個月其中僅1例復(fù)發(fā)，未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展為浸潤癌的患者，其余均治愈。其中1例出現(xiàn)急性膀胱炎，18例輕微陰道黏膜改變，6例陰道硬化，經(jīng)治療后不良反應(yīng)癥狀均消失。雖然兩種方式對VaINⅢ級的患者均能有效治愈，但高劑量腔內(nèi)近距離放療治療是對整個陰道，而低劑量腔內(nèi)近距離放療僅對陰道的上半部分，高劑量腔內(nèi)近距離放療治療的毒性反應(yīng)更強(qiáng)(陰道狹窄)，由于VaIN最常受累部位是陰道上1/3，在患者病變局限于陰道上1/3時可優(yōu)先選擇低劑量腔內(nèi)近距離放療。

4 預(yù)后及隨訪

無論采用哪種治療方法案，長期隨訪都是必要的。建議VaINⅠ級患者每半年行細(xì)胞學(xué)檢查及陰道鏡檢查，連續(xù)兩年陰性后，每年一次，如果病變持續(xù)或有進(jìn)展，應(yīng)開始治療。高級別的VaIN是陰道浸潤性癌的先兆，每例都應(yīng)盡可能根治。對已切除子宮的患者，因陰道殘端瘢痕可掩蓋鱗狀上皮的病灶，病灶位置難以確定，建議CIN患者在子宮全切除術(shù)前，應(yīng)在陰道鏡下仔細(xì)檢查陰道壁以排除VaIN的存在。VaIN的發(fā)生與HPV密切相關(guān)，HPV-DNA負(fù)荷量越大，VaIN分級越高，病變復(fù)發(fā)及進(jìn)展可能性越大，因此檢測HPV DNA可作為評估預(yù)后的參考指標(biāo)[25]。對于HPV16、18引起的VaIN，使用HPV疫苗可以減少64%的VaINⅡ～Ⅲ級的發(fā)生率[26]，患者可以采用檢測HPV-DNA輔助監(jiān)測病變情況及預(yù)防性的使用HPV疫苗。

5 小 結(jié)

在各個報(bào)道中，每種治療方法都有其優(yōu)缺點(diǎn)，其選擇應(yīng)根據(jù)患者的要求及特點(diǎn)，尤其是對于那些年輕的患者應(yīng)盡可能地選擇保守治療。然而，沒有任何單一治療方法能完全的防止病變的復(fù)發(fā)、進(jìn)展，采用不同方式治療的VaIN復(fù)發(fā)率有較大差異，其與患者的年齡、病灶的數(shù)量與范圍、病變分級呈正相關(guān)。因此，在VaIN的治療過程中不但需要充分考慮每例患者的特殊情況而選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞?，更要注重后續(xù)的隨訪工作。

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