高華,蔣麗華,黨宏萬,文友民

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科,銀川 750004;2.武警寧夏總隊(duì)醫(yī)院藥械科,銀川 750004)

1例雙硫侖樣反應(yīng)處理與分析

高華1,蔣麗華2,黨宏萬1,文友民1

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科,銀川 750004;2.武警寧夏總隊(duì)醫(yī)院藥械科,銀川 750004)

目的 探討臨床治療工作中出現(xiàn)藥物不良相互作用時臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的作用。方法通過案例分析介紹藥物治療中由于頭孢哌酮與氫化可的松注射液合用出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)時,臨床藥師對于此種藥物不良相互作用的判斷、分析過程及處理方法與防治措施等。結(jié)果臨床藥師利用自身專業(yè)知識,能夠及時準(zhǔn)確地判斷、處理出現(xiàn)的藥物不良相互作用,使藥物更安全、有效地應(yīng)用于患者。結(jié)論臨床藥師可以彌補(bǔ)醫(yī)、護(hù)在藥物不良相互作用等方面知識的不足,在臨床治療團(tuán)隊(duì)中發(fā)揮著不可或缺的作用。

臨床藥師;雙硫侖樣反應(yīng);相互作用,不良/藥物

在臨床治療中,由于疾病的復(fù)雜性及多樣性,使得聯(lián)合用藥的現(xiàn)象普遍。頭孢哌酮等抗菌藥物應(yīng)用廣泛,與其他藥物聯(lián)合使用的機(jī)會增加,聯(lián)合用藥后出現(xiàn)不良相互作用的概率隨之增加。一旦出現(xiàn)藥物不良相互作用,會導(dǎo)致療效降低或毒性增加,不僅給患者帶來痛苦,有時還會引起不必要的醫(yī)患糾紛。現(xiàn)介紹1例藥物治療工作中頭孢哌酮與氫化可的松注射液聯(lián)用出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng),臨床藥師對于此種藥物不良相互作用的判斷、分析過程及處理方法與防治措施等。

1 病例介紹

患者,女,64歲。因“乏力嗜睡3個月,間斷咳嗽咯痰5 d,意識淡漠1 d”入院。體檢:體溫36.9℃,脈搏68次·min-1,呼吸20次·min-1,血壓130/90 mmHg (1mmHg=0.133 kPa);神志淡漠,精神不佳,顏面部及雙下肢水腫,雙下肢肌力4級,心音低。入院急查生化結(jié)果:鈉109.0 mmol·L-1,氯75.6 mmol·L-1;血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.75×109·L-1,中性粒細(xì)胞相對值75.9%;胸部CT提示右肺感染。初步診斷:①低鈉血癥原因待查;②肺部感染。

2 治療過程

入院后給予頭孢哌酮控制感染,2 g,q12h,靜脈滴注。第3天患者嗜睡、意識淡漠較前有所加重;電解質(zhì)示鈉110.9 mmol·L-1、氯75.1 mmol·L-1,甲狀腺功能結(jié)果示總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine, TT3)1 009.2 ng·L-1,甲狀腺素總量(total thyroxine, TT4)0.1μg·L-1,促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)67.523μU·mL-1;激素全套示孕酮0.06 ng·m L-1;促腎上腺皮質(zhì)激素6.16 pg·m L-1;痰培養(yǎng):肺炎克雷白桿菌(+),藥敏對頭孢哌酮敏感;全科討論后明確診斷為:①原發(fā)性甲狀腺功能減退癥,黏液性水腫危象前兆;②腺垂體功能減退癥;③肺部感染;治療上繼續(xù)給予頭孢哌酮(2 g,q12h)抗感染,左旋甲狀腺素片25μg連用3 d,后改為50μg口服替代治療甲狀腺功能減退(甲減),氫化可的松注射液(200 mg,qd)替代治療并預(yù)防黏液性水腫危象。頭孢哌酮靜脈滴注完畢后,靜脈滴注氫化可的松注射液約50 min患者出現(xiàn)面色潮紅、惡心、心悸、氣短、頭暈、頭痛的癥狀,急查心電圖及血?dú)夥治鼍?體檢:體溫37.3℃,呼吸29次·min-1,脈搏91次·min-1,血壓110/85 mmHg;醫(yī)生請臨床藥師會診協(xié)商下一步處理方案。

臨床藥師通過詢問病史、查看所使用的藥物,考慮是由于頭孢哌酮和氫化可的松注射液合用出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng),建議停氫化可的松注射液,改用注射用氫化可的松琥珀酸鈉,暫給予5%葡萄糖注射液靜脈滴注、吸氧對癥治療,其余治療方案不變。

對癥治療5 h后患者上述癥狀基本消失,第2天(入院第4天)上述癥狀完全消失?；颊哂谌朐汉蟮?3天病情好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

3.1 臨床藥師判斷發(fā)生了雙硫侖樣反應(yīng)的理由

3.1.1 理論基礎(chǔ) 正常情況下,乙醇進(jìn)入人體后,首先在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)乙醇脫氫酶的作用氧化為乙醛,乙醛在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)經(jīng)過乙醛脫氫酶的作用氧化為乙酸和乙酰輔酶A,乙酸進(jìn)一步代謝為二氧化碳和水排出體外。雙硫侖本身是一種戒酒藥,可抑制乙醛脫氫酶,使乙醛不能氧化為乙酸,致使體內(nèi)乙醛濃度升高,產(chǎn)生不適。一些藥物特別是某些頭孢類抗菌藥物,也可抑制乙醛脫氫酶,而導(dǎo)致雙硫侖相似反應(yīng),臨床上統(tǒng)稱為雙硫侖樣反應(yīng),屬藥源性急癥;臨床表現(xiàn)為面部潮紅、眼結(jié)膜充血、頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、低血壓、心率加快、心律失常、呼吸困難等,嚴(yán)重者可致急性充血性心力衰竭、呼吸抑制、意識喪失、驚厥等;癥狀多出現(xiàn)于飲酒后1 h內(nèi)或靜脈輸入含乙醇的注射劑時,其嚴(yán)重程度與飲酒量和輸入的含乙醇制劑的量呈正比[1-4]。本例中使用的氫化可的松注射液是以乙醇作為溶劑,按《中華人民共和國藥典》規(guī)定含乙醇量為47%～55%[5]。頭孢哌酮因其化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有甲硫四氮唑側(cè)鏈,與雙硫侖結(jié)構(gòu)類似,亦能抑制乙醛脫氫酶的活性,使乙醇的中間代謝產(chǎn)物乙醛不能繼續(xù)氧化而蓄積,使該患者發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)成為可能。

3.1.2 是否對氫化可的松或其溶劑乙醇過敏引起氫化可的松屬糖皮質(zhì)激素,本身具有抗過敏的作用,其靜脈用藥時發(fā)生變態(tài)反應(yīng)曾有報(bào)道,但少見。筆者查閱中國知網(wǎng)(1979～2013年)和萬方數(shù)據(jù)庫(1990～2013年)有關(guān)氫化可的松引起變態(tài)反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道,共有36篇文獻(xiàn)涉及48例患者,仔細(xì)閱讀分析后,僅有7例可判定為氫化可的松本身過敏引起,構(gòu)成比為14.6%;其余41例中,17例實(shí)質(zhì)上是對溶劑乙醇過敏而引起,9例由于合用頭孢哌酮、甲硝唑等藥物可能發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)而被誤認(rèn)為氫化可的松過敏,15例不能確定是氫化可的松本身還是其溶劑乙醇引起。7例由氫化可的松本身引起過敏的患者其臨床表現(xiàn)主要為皮膚瘙癢、蕁麻疹、喘息或喘息加重以及過敏性休克等,這與相關(guān)資料[6]一致,該資料表明,在氫化可的松注射液使用過程中,患者出現(xiàn)的變態(tài)反應(yīng)有即刻反應(yīng):在用藥數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)發(fā)生發(fā)熱、全身不適、蕁麻疹、呼吸困難、哮喘、過敏性休克等;延緩反應(yīng):在用藥相隔數(shù)周或數(shù)月的第2次給藥時出現(xiàn)各種皮疹,血清病樣反應(yīng)等。本案例中患者在使用氫化可的松注射液后出現(xiàn)的不適癥狀主要為面色潮紅、惡心、心悸、氣短、頭暈、頭痛,這與氫化可的松本身過敏表現(xiàn)不符。臨床藥師在詢問病史的過程中得知,患者否認(rèn)對藥物及乙醇過敏,平常每晚飲紅酒,因此可排除乙醇過敏。

3.1.3 與頭孢哌酮變態(tài)反應(yīng)鑒別 頭孢哌酮引起的變態(tài)反應(yīng)又稱N型變態(tài)反應(yīng),在人類由IgE抗體介導(dǎo),致敏原刺激造成機(jī)體致敏狀態(tài),當(dāng)機(jī)體再次接觸相同的致敏原時導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒和顆粒中介質(zhì)(原發(fā)性介質(zhì))的釋放,主要包括組胺、趨化因子、中性蛋白酶、白三烯、前列腺素等?；颊咧饕憩F(xiàn)為胸悶、心悸、皮疹、皮膚瘙癢、蕁麻疹以及嚴(yán)重時的過敏性休克;發(fā)生變態(tài)反應(yīng)時間一般為應(yīng)用頭孢哌酮后5～60 min[7]。本例患者已使用頭孢哌酮2 d,反應(yīng)是在入院第3天上午頭孢哌酮靜脈滴注完畢氫化可的松輸注約50 min出現(xiàn)的,且在對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)后的當(dāng)天晚上繼續(xù)給予頭孢哌酮并未再出現(xiàn)類似的反應(yīng),所以結(jié)合此患者出現(xiàn)的癥狀及發(fā)生反應(yīng)的時間可排除對頭孢哌酮的變態(tài)反應(yīng)。

由于目前尚無統(tǒng)一的雙硫侖樣反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn),文獻(xiàn)[8]提出:有特殊的用藥(如頭孢類抗菌藥物)和乙醇制品(飲酒、乙醇擦浴、使用含乙醇的藥物等)相互作用的誘因;在用藥與接觸乙醇制品后5 min～l h出現(xiàn)顏面潮紅、心悸、胸悶、頭痛、惡心、嘔吐、頭暈、蕁麻疹、腹痛、發(fā)熱等表現(xiàn),嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸困難、竇性心動過速、血壓下降、氣促、煩躁不安、胸痛、瀕死感、視物模糊、手腳發(fā)麻、嗜睡等表現(xiàn);發(fā)病時乙醇攝入量明顯低于平時致酒醉時乙醇攝入量;排除急性乙醇中毒、輸液反應(yīng)、過敏性休克和其他系統(tǒng)性急癥,可考慮為雙硫侖樣反應(yīng)。綜合本例患者的癥狀、發(fā)生反應(yīng)的時間、過敏史以及上述的分析,可判定由于頭孢哌酮與氫化可的松注射液合用致使該患者發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。

3.2 臨床藥師推薦氫化可的松琥珀酸鈉注射用滅菌粉末的原因分析 氫化可的松琥珀酸鈉注射用滅菌粉末由于酸根的引入,使其物理性質(zhì)發(fā)生變化,溶解性由脂溶性變?yōu)樗苄?輸注時使用0.9%氯化鈉注射液或葡萄糖溶液溶解配制即可。因無乙醇做溶劑,與頭孢哌酮合用時不會發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。

4 建議

臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對醫(yī)護(hù)人員及患者的宣教。文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道,22.6%醫(yī)師對“雙硫侖樣反應(yīng)”的相關(guān)知識無任何了解,而對這一相關(guān)知識掌握的只有近33%,基層醫(yī)院更低。因此,臨床藥師加強(qiáng)對醫(yī)護(hù)人員的宣教就顯得尤為重要。除頭孢哌酮及其加酶的制劑外,頭孢孟多、拉氧頭孢、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢甲肟、頭孢替安、頭孢克肟、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮等均可能引起雙硫侖樣反應(yīng),醫(yī)護(hù)人員在給患者使用上述藥物時,應(yīng)仔細(xì)詢問過敏史,避免使用含乙醇的制劑(如氫化可的松注射液、藿香正氣水等)或乙醇擦浴;藥學(xué)查房時,應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注使用上述藥物的患者,叮囑其使用上述藥物治療期間及治療完7～10 d內(nèi)應(yīng)避免飲酒或食用含乙醇的食品和飲品。

凡可能引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物,生產(chǎn)廠家應(yīng)在說明書、包裝瓶或盒的顯著位置注明或標(biāo)出。將雙硫侖樣反應(yīng)的相關(guān)知識寫入醫(yī)學(xué)院校的教材。

本例提示,臨床治療團(tuán)隊(duì)中,醫(yī)生和護(hù)師的重點(diǎn)往往是疾病的診斷、治療與藥物配伍、患者的護(hù)理等,但對于可能發(fā)生的藥物不良相互作用的認(rèn)識不夠,尤其是由藥物輔料引起的藥物不良相互作用的相關(guān)知識尚缺乏,而臨床藥師能夠彌補(bǔ)這方面,遇到此類問題時,臨床藥師能夠發(fā)揮專業(yè)特長為臨床解決實(shí)際問題。

臨床藥師只有長期深入臨床,不斷積累實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),并將理論與臨床實(shí)踐相結(jié)合,方可具有良好的職業(yè)敏感性,遇到問題時才能做出正確的判斷獲得臨床醫(yī)師的認(rèn)可。這樣不僅加深自身的專業(yè)素質(zhì),也提高藥師的地位,對臨床藥學(xué)工作起到積極的推動作用。

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DOI 10.3870/yydb.2014.06.041

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A

1004-0781(2014)06-0827-03

2013-08-21

2013-10-29

高華(1982-),男,寧夏平羅人,主管藥師,碩士,研究方向:臨床藥學(xué)。電話:0951-6743353,E-mail:gaohualike@163.com。

文友民(1966-),男,寧夏吳忠人,主任藥師,學(xué)士,研究方向:臨床藥學(xué)。電話:0951-6744333,E-mail:nxwym@163.com。